logo

Heparin

Biol. Heparinaktivität aufgrund seiner Kohlenhydratketten; beim Empfang von Honig. Heparinpräparat ist deren Abspaltung vom Proteinteil des Moleküls. Das isolierte Polysaccharid ist ziemlich widerstandsfähig gegen Säurehydrolyse, es desulfatiert jedoch in einem sauren Medium leicht (vor allem an N-Atomen) und verliert gerinnungshemmende Eigenschaften.

Der Wirkungsmechanismus von Heparin beruht auf seiner Fähigkeit, spezifisch an Antithrombin III zu binden, was dessen inhibitorische Wirkung gegenüber Thrombin und anderen an der Blutgerinnung beteiligten Proteasen dramatisch erhöht. Für eine solche Bindung ist eine genau definierte Kombination von Monosaccharideinheiten an längeren Stellen des Polysaccharids erforderlich. Das aktive Antikoagulanszentrum entspricht einer Sequenz von Resten 2-6, unter denen sich die Reste 2, 3 und 4-Nebenkomponenten des Moleküls befinden.

Heparin wird in Geweben von spezialisierten (sogenannten Mast-) Zellen produziert. Das Heparinpräparat wird aus der Lunge und Leber von Rindern in Form des Na-Salzes (Mol. M, 17–20.000) gewonnen, einem amorphen Produkt, das in Wasser leicht löslich ist. Menge Die Definition von Heparin basiert auf der Messung von Biol. die Aktivität des Arzneimittels oder die Verdrängung der Lösungen bestimmter Farbstoffe (z. B. Azura A) in Gegenwart von. Heparin.

Heparinpräparate werden in der Chirurgie verwendet, um die Blutgerinnung bei langen Operationen mit der Kunst zu verhindern. Kreislauf, zur Vorbeugung von postoperativen Thrombosen, zur Behandlung von Myokardinfarkt und Arteriosklerose usw.

===
Verwenden Sie Literatur zum Artikel "GEPARIN": Dzhinloz RV, Heparin, im Buch: Methoden der Chemie der Kohlenhydrate, trans. from English, M., 1967, p. 364–37; Heparin. Neue biochemische und medizinische Aspekte, hrsg. von I. Witt, B.-N. Y., 1983. A. I. Usov.

Heparin-Verteilung in der Natur

Heparin ist ein natürliches Polysaccharid der Klasse der sulfatierten Glycosaminoglycane. Enthalten in den Geweben von Säugetieren: Leber, Lunge, Milz, Niere, Haut, in den Wänden von Blutgefäßen; Gelenksynovialflüssigkeit; Glaskörper des Auges. In einem lebenden Organismus kommt Heparin nicht im freien Zustand vor, da es immer mit Proteinmolekülen assoziiert ist und den sogenannten Kohlenhydrat-Protein-Komplex (Proteoglycan) bildet.

Bekommen

Heparin wird bei Tieren und Menschen von (basophilen) Mastzellen synthetisiert, einer Art zellulärer Elemente im Bindegewebe. In dieser Hinsicht ist das Gewebe der Lunge und der Leber von Tieren die wichtigste Quelle für die Gewinnung von Heparin für pharmakologische und medizinische Zwecke.

In der Industrie werden zwei Arten von Heparin erhalten: Heparine mit hohem Molekulargewicht (HMH) und mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH). VMG wird in den Betrieben von endokrinen Zubereitungen in der Regel in Form von Na-Salz hergestellt. Nach Erhalt des Heparinarzneimittels von medizinischem Reinheitsgrad wird eine Proteolyse mit Basenbehandlung durchgeführt, die zum Abbau des Proteinteils der Proteoglycanmoleküle führt. Zur Reinigung einer Heparinlösung mittels Ionenaustauschchromatographie oder fraktionierter Fällung aus wässrigen Tensidlösungen (zB N-Acetylpyridiniumchlorid, Acetyltrimethylammoniumchlorid).

HMG wird durch chemische oder enzymatische Depolymerisation von HMG erhalten.Zum Beispiel wird Dalteparin durch Depolymerisation unter Verwendung von salpetriger Säure, Enoxaparin durch Benzylierung gefolgt von alkalischer Depolymerisation erhalten, um Quinarin unter Verwendung des Verfahrens der enzymatischen Spaltung unter Verwendung von Heparinase zu erhalten.

Zur Herstellung von LMWH wird unter anderem ein am Silochrom immobilisierter Enzym-Chitinolyse-Komplex aus Streptomyces kurssanovii verwendet, der Na-Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von 7 bis 7,5 und einer Temperatur von 40 bis 45 ° C verwendet -mit Enzymkomplexen wurden Proben mit einem Molekulargewicht von 1,7 bis 4,7 kDa erhalten, wobei die Hemmfaktor-Xa-Aktivität das 2,0- bis 3,7-fache der des ursprünglichen Heparins betrug.

Heparin wird quantitativ photokolometrisch durch den Versatz der Wellenlänge des Absorptionsmaximums () bestimmtmax) Lösungen einiger Farbstoffe (zB Azura A) in Gegenwart von Heparin.

Chemische Struktur und Molekülstruktur

Die chemische Struktur und die molekulare Struktur von Heparin-Makromolekülen verschiedener Arten von Bindegewebe und einigen Körperflüssigkeiten (Gelenksflüssigkeit, Glaskörper des Auges) werden am häufigsten untersucht.

Heparin ist ein lineares Heteropolysaccharid, das hauptsächlich aus alternierenden Resten von aD-Glucopyranosyluronsäure (Glucuronsäure) und 2-Sulfamino-2-desoxy-aD-glucopyranose (sulfatiertes N-Acetylglucosamin) aufgebaut ist, die an a-1,4-Glucose-Gruppen gebunden sind (sulfatiertes N-Acetylglucosamin-1-1) Gruppen (mit С6Sulfo-N-Glucosamin-Reste und teilweise bei C2Glucuronsäure). Für jedes Tetrasaccharidfragment gibt es ungefähr 5 Reste Schwefelsäure. Die Strukturformel von Heparin ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abb.1. Die Strukturformel des Heparin-Makromoleküls.

Heparin-Natrium (Heparin-Natrium)

Der Inhalt

Russischer Name

Lateinische Substanz Heparin-Natrium

Chemischer Name

Mucopolysaccharidpolyctersäureester

Pharmakologische Gruppensubstanzen Heparin-Natrium

Nosologische Klassifikation (ICD-10)

CAS-Code

Eigenschaften der Substanz Heparin-Natrium

Antikoagulans direkte Wirkung.

Wird aus der Lunge von Rindern oder der Schleimhaut des Dünndarms von Schweinen gewonnen. Natriumheparin ist ein amorphes Pulver von weiß bis graubraun, geruchlos und hygroskopisch. Löslich in Wasser und Kochsalzlösung, der pH-Wert einer 1% igen wässrigen Lösung von 6-7,5. Praktisch unlöslich in Ethanol, Aceton, Benzol, Chloroform, Ether. Die Aktivität wird durch ein biologisches Verfahren gemäß der Fähigkeit zur Verlängerung der Gerinnungszeit des Blutes bestimmt und in Wirkungseinheiten ausgedrückt.

Pharmakologie

Bindet an Antithrombin III, verursacht Konformationsänderungen in seinem Molekül und beschleunigt die Integration von Antithrombin III mit Serinproteasen des Gerinnungssystems; Infolgedessen werden Thrombin, die enzymatische Aktivität der aktivierten Faktoren IX, X, XI, XII, Plasmin und Kallikrein blockiert.

Bindet Thrombin; Diese Reaktion ist elektrostatischer Natur und hängt weitgehend von der Länge des Heparinmoleküls ab. Nur ein kleiner Teil des Heparinmoleküls hat eine Affinität zu ATIII, was hauptsächlich seine gerinnungshemmende Wirkung sicherstellt. Die Hemmung von Thrombin durch Antithrombin ist ein langsamer Prozess; Bildung eines Komplexes von Heparin-ATIII wird durch den direkten Heparin-Bindungs ​​gamma aminolizilovymi Teile ATIII-Moleküle und durch die Wechselwirkung zwischen Thrombin (durch Serin) und Heparin-ATIII-Komplex (via Arginin) stark beschleunigt; Nachdem die Thrombinhemmreaktion abgeschlossen ist, wird Heparin aus dem Heparin-ATIII-Komplex freigesetzt und kann vom Körper wiederverwendet werden. Die verbleibenden Komplexe werden vom Endothelsystem entfernt. verringert die Blutviskosität, verringert die Gefäßpermeabilität, stimuliert durch Bradykinin, Histamin und andere endogene Faktoren, und verhindert so die Entwicklung von Stase; Auf der Oberfläche von Endothelzellen wurden spezielle Rezeptoren für endogene Heparinanaloga gefunden. Heparin kann an der Oberfläche der Endothelmembranen und der Blutzellen sorbiert werden und deren negative Ladung erhöhen, wodurch die Anhaftung und Aggregation von Blutplättchen, Erythrozyten und Leukozyten verhindert wird. Heparinmoleküle mit geringer Affinität zu ATIII bewirken eine Hemmung der Hyperplasie der glatten Muskulatur. aufgrund der Hemmung der Adhäsion von Blutplättchen mit Hemmung der Freisetzung des Wachstumsfaktors dieser Zellen die Aktivierung der Lipoproteinlipase hemmen, wodurch die Entwicklung von Atherosklerose verhindert wird; Heparin bindet einige Bestandteile des Komplementsystems, vermindert dessen Aktivität, verhindert das Zusammenwirken von Lymphozyten und die Bildung von Immunglobulinen, bindet Histamin und Serotonin - all dies bewirkt eine antiallergische Wirkung; interagiert mit dem Tensid und reduziert dessen Aktivität in der Lunge; hat Einfluss auf dem endokrine System - übermäßige Synthese von Aldosteron in der Nebennierenrinde unterdrückt, bindet Epinephrin ovariellen Reaktion auf hormonelle Stimuli zu modulieren, verstärkt die Aktivität von PTH; Infolge der Wechselwirkung mit Enzymen kann es die Aktivität von Hirntyrosinhydroxylase, Pepsinogen, DNA-Polymerase erhöhen und die Aktivität von Myosin-ATPase, Pyruvatkinase, RNA-Polymerase, Pepsin verringern.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (in Kombination mit Acetylsalicylsäure) verringert sich das Risiko einer akuten Thrombose der Koronararterien, eines Myokardinfarkts und eines plötzlichen Todes. Reduziert die Häufigkeit von wiederkehrenden Herzinfarkten und die Mortalität von Patienten mit Myokardinfarkt. In hohen Dosen ist es wirksam bei Lungenembolien und Venenthrombosen, in kleinen Dosen - zur Vorbeugung von venösen Thromboembolien, einschließlich nach der Operation; mit dem Ein / Aus der Einführung der Blutgerinnung verlangsamt sich fast sofort, mit dem / m - nach 15-30 Minuten, mit s / c - nach 40-60 Minuten, nach Einatmen, die maximale Wirkung - ein Tag; Die Dauer der gerinnungshemmenden Wirkung beträgt 4–5 h, 6 h, 8 h, 1–2 Wochen, die therapeutische Wirkung - die Verhinderung der Thrombusbildung - hält viel länger an. Ein Mangel an Antithrombin III im Plasma oder an der Stelle einer Thrombose kann die antithrombotische Wirkung von Heparin einschränken.

Die höchste Bioverfügbarkeit wird bei der / in der Einführung festgestellt; wenn s / zur Einführung der Bioverfügbarkeit niedrig ist, Cmax im Plasma ist es in 2–4 h erreicht; T1/2 vom Plasma ist 1–2 h; im Plasma ist es meist proteingebunden; intensiv von Endothelzellen und Zellen des mononukleären Makrophagen-Systems, konzentriert in Leber und Milz, erfasst. Inhalation Art der Verabreichung wird durch Alveolarmakrophagen, Endothel der Kapillaren, große Blutgefäße und Lymphe absorbiert: Diese Zellen sind die Hauptstelle der Heparin-Lagerstätte, aus der sie nach und nach freigegeben wird, während ein bestimmtes Niveau im Plasma aufrechterhalten wird; unter dem Einfluss von N-Desulfamidase und Thrombozytenheparinase, die in den späteren Stadien am Metabolismus von Heparin beteiligt sind, entschwefelt wird; Desulfatierte Moleküle werden unter dem Einfluss der Endoglycosidase der Nieren in niedermolekulare Fragmente umgewandelt. Die Ausscheidung erfolgt über die Nieren in Form von Metaboliten, und erst bei Einleitung hoher Dosen ist eine mögliche Ausscheidung unverändert möglich. Passiert nicht die Plazentaschranke, geht nicht in die Muttermilch über.

Bei topischer Anwendung wird eine kleine Menge Heparin von der Hautoberfläche in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Cmax 8 h nach Applikation im Blut vermerkt.

Verwendung von Heparin-Natrium

Parenteral: instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt; thromboembolische Komplikationen von Herzinfarkt, Herzchirurgie, und der Blutgefäße, Lungenembolie (einschließlich zur Behandlung von Erkrankungen des peripheren venösen) Thrombose der Herzkranzgefäße und Hirngefäßthrombose (Prävention und Behandlung); DIC, Prophylaxe und Therapie von Mikrothrombose und Mikrozirkulationsstörungen; tiefe Venenthrombose; Nierenvenenthrombose; hämolytisches urämisches Syndrom; Vorhofflimmern (einschließlich Embolisation), Mitralherzkrankheit (Vorbeugung von Thrombose); bakterielle Endokarditis; Glomerulonephritis; Lupusnephritis. Verhinderung der Blutgerinnung bei extrakorporalen Methoden (extrakorporale Zirkulation bei Herzoperationen, Hämosorption, Hämodialyse, Peritonealdialyse, Zytapherese), erzwungene Diurese; Waschen von Venenkathetern.

Außen: Migration Phlebitis (einschließlich chronischen Krampferkrankungen und Ulcera cruris), oberflächliche Thrombophlebitis, lokalen Ödem und Infiltration aseptisch, Komplikationen nach der Operation auf den Venen, subkutane Hämatome (auch nach phlebectomy), Trauma, Prellungen von Gelenken, Sehnen, Muskelgewebe.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit; zum parenteralen Anwendung: hämorrhagische Diathese, Hämophilie, Vaskulitis, Thrombozytopenie (einschließlich einer Geschichte von Heparin-induzierten), Blutungen, Leukämie, erhöhte vaskuläre Permeabilität, Polypen, Krebs und Magen-Darm-ulzerativen Läsionen, Ösophagusvarizen, schwere unkontrollierte Hypertonie, akute bakterielle Endokarditis, Trauma (insbesondere kraniozerebrale), kürzlich durchgeführte Operationen an Augen, Gehirn und Wirbelsäule, schwere Beeinträchtigung der Leber- und / oder Nierenfunktion.

Zur äußerlichen Anwendung: nekrotische, eitrige Prozesse auf der Haut, traumatische Verletzung der Integrität der Haut.

Nutzungsbeschränkungen von

Bei äußerer Anwendung: erhöhte Blutungsneigung, Thrombozytopenie.

Verwenden Sie während der Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft und während des Stillens ist nur unter strengen Indikationen möglich.

Wirkungskategorie des Fetus durch die FDA - C.

Nebenwirkungen von Heparin-Natrium

Vom Nervensystem und den Sinnesorganen: Schwindel, Kopfschmerzen.

Seitens des Herz-Kreislauf-Systems und des Blutes (Blutbildung, Blutstillung): Thrombozytopenie (6% der Patienten) - früh (2-4 Behandlungstage) und spät (Autoimmun), in seltenen Fällen mit letalem Ausgang; hämorrhagische Komplikationen - Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt oder den Harnwegen, retroperitoneale Blutungen in den Eierstöcken, Nebennieren (mit der Entwicklung einer akuten Nebenniereninsuffizienz).

Seitens des Verdauungstraktes: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, erhöhte Transaminasewerte im Blut.

Allergische Reaktionen: Hautrötung, Drogenfieber, Urtikaria, Hautausschlag, Juckreiz, Bronchospasmus, anaphylaktoide Reaktionen, anaphylaktischer Schock.

Sonstiges: bei Langzeitanwendung - Alopezie, Osteoporose, Weichteilverkalkung, Hemmung der Aldosteronsynthese; Injektionsreaktionen - Reizung, Hämatom, Schmerzen bei Verabreichung.

Bei topischer Anwendung: Hautrötung, allergische Reaktionen.

Interaktion

Die Wirksamkeit von Heparin-Natrium wird durch Acetylsalicylsäure, Dextran, Phenylbutazon, Ibupgra, Indometacin, Dipyridamol, Hydroxychloroquin, Warfarin und Dicuramol gesteigert. Säure.

Die kombinierte Anwendung von Heparin-Natrium (auch in Form eines Gels) mit indirekten Antikoagulantien kann zu einer Verlängerung der PT führen. Das Blutungsrisiko steigt bei parenteraler Verabreichung in Kombination mit Diclofenac und Ketorolac (Kombination vermeiden, einschließlich Heparin in niedrigen Dosen). Clopidogrel erhöht das Blutungsrisiko.

Verabreichungsweg

Vorsichtsmaßnahmen Substanz Heparin Natrium

Eine ständige Überwachung der Blutgerinnungszeit ist erforderlich. Stornierung sollte schrittweise erfolgen.

Bei topischer Anwendung nicht auf offene Wunden, Schleimhäute auftragen. Das Gel wird nicht gleichzeitig mit NSAIDs, Tetracyclinen und Antihistaminika verschrieben.

Natriumheparinsubstanz

Heparin-Natrium ist in Arzneimitteln enthalten, um Blutgerinnsel zu verhindern und die Blutgerinnung zu verringern. Substanz gehört zu direkt wirkenden Antikoagulantien.

Heparin ist natürlichen Ursprungs und wird aus der Schleimhaut des Dünndarms von Schweinen oder den Geweben der Lunge und der Rinderleber gewonnen, wobei der Rohstoff mit einer wässrigen Salzlösung in alkalischem Medium extrahiert wird.

Das Hausarzneimittel wird in Aktivitätseinheiten geschätzt, die durch die Fähigkeit bestimmt werden, die Zeit der Exposition gegenüber der Blutgerinnung zu verlängern. 1 mg der Substanz sind 130 U.

Die Substanz ist weiß, weiß mit grauem, gelbem oder braunem Geruch. Löslich in Wasser mit einem Säuregehalt von 1% Kochsalzlösung 6-7,5 pH. Löst sich fast nicht in Ethanol, Aceton, Chloroform, Benzol, Ether.

Die Formel von Heparin lautet C12H19NO20S3.

Pharmakologie

Der Wirkungsmechanismus von Heparin ist die Fähigkeit seines Moleküls, an Stellen von Antithrombin III zu binden. Die Struktur des Antithrombinmoleküls ändert sich und die Gerinnungsfaktoren des Blutplasmas werden gehemmt.

Ein kleiner Teil des Heparinmoleküls hat Ähnlichkeit mit Antithrombin III, zwischen den Molekülen tritt eine elektrostatische Anziehung auf - Thrombin ist blockiert. Dies ist ein langsamer Prozess, der durch direkte Bindung von Gamma-Aminolysyl-Partikeln des AT III-Moleküls mit einem Heparin-Molekül beschleunigt wird.

Nach dem Auslösen der Reaktion wird das Heparin vom Körper wieder freigesetzt und aktiviert, die dabei entstehenden komplexen Verbindungen werden vom Endothelsystem ausgeschieden.

Aufgrund der Reaktion wird die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin gehemmt, was eine Thrombose, das Auftreten neuer Gerinnsel und die Bildung von Fasern weiter verhindert, die Blutviskosität und die Gefäßpermeabilität verringert.

Heparin sammelt sich an den Endothelmembranen und Blutzellen und verstärkt deren negative Ladung, wodurch Stauung, Aggregation und Adhäsion von Blutplättchen, Leukozyten und Erythrozyten verhindert werden.

Die Substanz senkt allmählich die Konzentration von Cholesterin und Triglyceriden im Blutplasma.

Natriumheparin wirkt sich schnell auf den Körper aus, seine Dauer ist jedoch begrenzt. Bei intravenöser Verabreichung tritt sofort eine Hemmung der Blutplasma-Gerinnung auf, die gerinnungshemmende Wirkung hält bis zu 5 Stunden an.

Die intramuskuläre Verabreichung liefert die Wirkung der Substanz für 6 Stunden, eine Viertel- oder eine halbe Stunde nach der Injektion. Nach subkutaner Anwendung beginnt Heparin nach einer Stunde zu wirken, die gerinnungshemmende Wirkung hält 8 Stunden an.

Die therapeutische Wirkung hält nach der Behandlung noch einige Zeit an.

In hohen Dosen ist es indiziert für Thromboembolien und tiefe Venenthrombosen, in niedrigeren Dosen - zur Vorbeugung von Venenthrombosen und nach Operationen, zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen und vielen anderen.

Externe Anwendung als vorbeugende Maßnahme gegen Krampfadern und in der postoperativen Phase der Venenbehandlung.

Die Eliminationszeit verlängert sich durch die parallele Anwendung anderer Gerinnungs- und Thrombozytenaggregationshemmer. Zerfallsprodukte werden über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden.

Bewerbung

Äußerlich wird Heparin bei chronischen Krampfadern, Beinödemen, die mit Kreislaufstörungen, Venenentzündungen, Blutergüssen und Weichteilhämatomen, Verstauchungen, Verletzungen von Sehnen, Gelenken und der postoperativen Zeit nach der chirurgischen Behandlung von Venen in Verbindung gebracht werden.

Beliebte heparinhaltige Salben und Gele:

  • Hepatrombin;
  • Lioton;
  • Trombogel;
  • Lavenum;
  • Trombless;
  • Wiatromb.

Der Unterschied der Präparate besteht in verschiedenen Werten des Wyschkowski-Index.

Gegenanzeigen

Sie können keine Mittel mit Heparin für die äußere Anwendung auf die Haut mit Verletzungen, offenen Wunden, eitrigen Infektionen, Geschwüren, nekrotischen Prozessen, trophischen Geschwüren, Erysipel, Entzündungen, anderen entzündlichen dermatologischen Erkrankungen verwenden.

Topische Heparin-Kontraindikationen umfassen schwere Leber- und Nierenschäden.

Nutzungsbeschränkungen von

Heparin wird mit Vorsicht angewendet, da es bei einigen Erkrankungen zu Blutungen und einer Verringerung der Blutplättchenzahl neigt - hämorrhagische Diathese, Vaskulitis, Hämophilie, bösartige Neubildungen, Leukämie und Thrombozytopenie.

Während der Schwangerschaft und Stillzeit

Heparin hat ein hohes Molekulargewicht, dringt nicht in die Plazenta ein und geht nicht in die Muttermilch über.

Aus diesem Grund sind Zubereitungen mit dem Wirkstoff Heparin-Natrium in der Schwangerschafts- und Stillzeit erlaubt.

Nebenwirkungen

Hautrötungen und -reizungen, allergische Reaktionen sind selten. Andere Nebenwirkungen von Heparin zur äußerlichen Anwendung fehlen.

Interaktion

Nichtsteroidale Antiphlogistika (Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac), Thrombozytenaggregationshemmer und andere Antikoagulanzien verstärken die Wirkung von Heparin.

Nikotinsäure, Antibiotika aus der Tetracyclin-Gruppe, Antiallergika schwächen die therapeutische Wirkung.

Antihistaminika, Herzglykoside, Nitroglycerin, Tetracycline, Phenothiazine und Thyroxin beeinträchtigen die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin.

Diclofenac, Klopidogrel, Ketorolac erhöhen das Blutungsrisiko.

Verabreichungsweg

Heparin wird intravenös, intramuskulär, subkutan und extern injiziert.

Auch injizierte Infusion IV. Inhalation mit Heparin wird durchgeführt - dies verlängert die therapeutische Wirkung auf 7-10 Tage.

Sicherheitsvorkehrungen

Behandeln Sie nicht gleichzeitig Antihistaminika, Tetracyclin-Antibiotika und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente.

Die Wirkung von Heparin und seinen Analoga ändert sich unter dem Einfluss von Nikotinsäure.

Während der Behandlung werden die Blutparameter kontrolliert und nach und nach abgebrochen. Nicht bei Hautveränderungen anwenden, nicht auf die Schleimhäute auftragen.

Aktuelle Daten zu Heparin und seinen biochemischen Eigenschaften

Heparin ist eine äußerst wichtige Verbindung, die bei Tieren und Menschen synthetisiert wird. Diese biologisch aktive Substanz, Breitspektrum-Antikoagulanzien, die Regulator vieler biochemischer und physiologischer Prozesse im tierischen Körper, zieht derzeit die Aufmerksamkeit von Biologen, Physiologen, Pharmakologen und Klinikern auf sich. Die sehr effektive Verwendung von Heparin in der klinischen Praxis macht dieses Medikament zu einem der vielversprechendsten pharmakologischen Wirkstoffe.

Heparin chemische Struktur

Bei Untersuchungen der Struktur von Heparin sind die Untersuchung des Typs der glykosidischen Bindung, die Bestimmung von Schwefel- und Sulfamidcarboxyl- und anderen Gruppen, die Anzahl der Verzweigungen in einem Molekül und die Aufklärung der Natur der sauren Komponente usw. von großer Bedeutung. Die Untersuchung der molekularen Struktur von Heparin ist sehr wichtig, um zum einen die chemische Struktur dieses Stoffes mit seinem Antikoagulans und anderem zu vergleichen

physiologische Eigenschaften, wie die Fähigkeit, mit vielen Substanzen Komplexe zu bilden. Hier können Sie auf die große Rolle von Heparin-Komplexverbindungen mit einer Reihe von plasma-thrombogenen Proteinen und einigen biogenen Aminen bei der Regulierung des Blutflüssigkeitszustands hinweisen. Zweitens eröffnet eine detaillierte Aufklärung der Struktur von Heparin gewisse Perspektiven für die künstliche Synthese dieses geeigneten Arzneimittels. Chemisch gesehen ist Heparin ein hochsulfatiertes Mucopolysaccharid, das aus nacheinander alternierenden -D-Glucuronsäure- und 2-Amino-2-desoxy-D-glucose-Resten besteht, die durch 1 bis 4 Bindungen verbunden sind. Die Hauptverbindung in Heparin ist 1-6 Hexoamin. Wolfrom et al. (Wolfrom et al., 1966) stellten fest, dass die 2-Amino-2-desoxy-D-glucose-Säure-Bindungskonfiguration eine -D-Bindung ist. Daneben

Damit wird die Existenz und einige Konfiguration vermerkt. Im Heparinmolekül weist die Tetrazuckereinheit jeweils 5-6,5 Sulfatgruppen auf. Schwefelsäurereste sind an die OH-Gruppen des Glucosamins gebunden. Der hohe Gehalt an Sulfogruppen bewirkt eine signifikante negative Ladung und damit eine größere Beweglichkeit in einem elektrischen Feld. Etwa 10% der Aminogruppen von Heparin sind in einem freien Zustand. Die meisten von ihnen sind sulfatiert. Sulfonsäuregruppen sind wahrscheinlich an Aminogruppen unter Bildung von Aminosulfonsäure gebunden. Das Heparinmolekül wird üblicherweise als verlängerte, unverzweigte lineare Struktur angesehen. So haben elektronenmikroskopische Untersuchungen gezeigt, dass die Länge des Heparinmoleküls 160 = 40 A beträgt. Außerdem sprechen sich einige Autoren für eine verzweigte Struktur aus.

Nach Wolfrom und Wang ist die Hydroxylgruppe der c-6 2-Amino-2-desoxy-D-glucose-Einheiten des Heparins sulfatiert. Offensichtlich gibt es in der obigen Einheit Heparin zwei Sulfatgruppen. Darüber hinaus wird der Rückstand an D-Glucuronsäure nicht übersehen. Denishefski et al. Glauben, dass Heparin am Kohlenstoffatom in Position 2 1/3 der Glucuronsäurekomponente sulfatiert ist und die meisten Glucosamine am Kohlenstoffatom in Position 6 sulfatiert sind. Die Frage, ob das Heparin Acetylgruppen enthält, ist nicht vollständig geklärt. Gleichzeitig wurde bei der Untersuchung von Rinder-, Schweine- und Walheparin festgestellt, dass die chemische Struktur und Verteilung der N-Acetylglucosamin-Rückstände in allen Zubereitungen gleich ist. Die Untersuchung der Struktur von Heparin durch NMR zeigte, dass sich Hexuronreste in der C-1-Konformation im Molekül befinden.

Signifikante Unterschiede wurden im Gehalt und in der Zusammensetzung der Hexuronsäuren in den Heparinen und Heparin-Fraktionen verschiedener Säugetiere gefunden. D-Glucuronsäure - die Haupturonsäure, die Teil von Heparin ist. Das Vorhandensein von Keturonsäure und L-Iduronsäure wurde auch in Heparin festgestellt, und ihr Verhältnis wurde zu 2,6 bestimmt. 1. Heparin ist durch das Vorhandensein einer relativ großen Menge (bis zu 1/3) von L-Idopyrosyluronsäure-Resten gekennzeichnet. Die Bestimmung des Gehalts an Uronsäuren (Iduronsäure und D-Glucuronsäure), die in verschiedenen Heparinen und Heparansulfaten enthalten sind, ergab, dass der Gehalt an Iduronsäure nicht von der Heparin- oder Heparansulfatquelle abhängt und 50-90 bzw. 30-55% beträgt. Bei den untersuchten Mucopolysacchariden nahm das Verhältnis von N- zu O-Sulfaten mit zunehmendem Gehalt an Iduronsäure zu. Die Verhältnisse von N-Sulfat zu Glucosamin in Heparin und Heparansulfaten betragen 0,7-1,0 und 0,3-0,6. Das Verhältnis von S-Sulfat zu Glucosamin variiert zwischen 0,9 und 1,5 für Heparin und 0,2 bis 0,8 für Heparansulfat. Dies spricht offenbar für die Tatsache, dass Heparansulfate Vorläufer des Heparins während seiner Biosynthese sind. Die Untersuchung der Produkte des Heparinabbaus unter Einwirkung von Enzymen, die aus der Umgebung des Bakteriums Flavobacterium heparinum ausgeschieden wurden, führte zu der Schlussfolgerung, dass sein Molekül aus einer Reihe von sequentiell strukturierten Elementen besteht, die als 1 - 4 gebundene biotische Reste von 2-Sulfat 4-O- (a dargestellt werden können - L-Idopyranosulfuronsäure) und 2- (Desoxy-2-sulfamino-a-D-glucopyranosil-6-sulfat). Repetitive Tetrasaccharideinheiten, einschließlich zweier Uron- und Iduronreste, bilden die Struktur des Heparinmoleküls nach Helting und Lindal. Daten über die Art und Weise, wie Verbindungen zwischen sich wiederholenden Heparineinheiten hergestellt werden, sind sehr widersprüchlich. Die Breite der Röntgenreflexionen ergab, dass das Heparinmolekül 10 Tetrasaccharid-Laboreinheiten enthält. Bei der Auswahl von Heparin aus der Leber des Bullen wurden drei Fraktionen erhalten, von denen zwei homogen sind. Die biologische Aktivität dieser Fraktionen wuchs proportional zum Molekulargewicht. Somit lag die maximale Aktivität in der Fraktion mit einem Molekulargewicht von 16.200 und die minimale in der Fraktion 7600. Es wurde festgestellt, dass in den Fraktionen mit Molekulargewichten von 16200 und 15500 Proteinverunreinigungen höher sind als in der Fraktion 7600. In allen Fraktionen sind Glucosamin, Galactosamin, Hexuronat, Sulfat, Galactose und Xylose in unterschiedlichen Mengen. Einige geringfügige Unterschiede in der Struktur von Heparin wurden anscheinend aufgrund der Tatsache beobachtet, dass die untersuchten Arzneimittel aus verschiedenen Gewebequellen bezogen wurden und möglicherweise auf stabile Komplexe von Heparin mit Proteinen sowie auf das Vorhandensein von Verunreinigungen zurückzuführen sind. Verschiedenen Quellen zufolge liegt das Molekulargewicht von Heparin zwischen 4800 und 20 000. Die Methode der geringen Röntgenstreuung ergibt ein Molekulargewicht von 12 900. Dies stimmt gut mit den Ergebnissen überein, die unter Verwendung der Gleichgewichtssedimentation und der inneren Viskosität erhalten wurden: 12 500 bzw. 12 600. Die Gelfiltrationsmethode mit Sephadex G-200 zeigt, dass die Molekulargewichte von Heparin, das aus Hundeschleimhaut und Rindern sowie aus Rinderlungen gewonnen wird, 11.000–12.000 betragen. Bekanntlich werden IR-Absorptionsspektren durch Monosaccharid ® -Oligosaccharid ® -Polysaccharid vereinfacht Überlappung vieler Bänder. Und obwohl derzeit die Interpretation der Infrarotspektren der Marine einer derart komplexen Struktur äußerst schwierig ist und die genaue Analysemethode noch nicht entwickelt wurde, wurde das Infrarotspektrum des SPOFA-Heparins (Tschechoslowakei) von AM Ulyanov et al. die Valenzschwingungen der folgenden Gruppen: SO2N, SO3, COO- sowie CC, OH-Gruppen und eine Reihe anderer, die für die Struktur des Heparinmoleküls charakteristisch sind. Im Absorptionsspektrum von Heparin im UV-Bereich ein schwaches Maximum bei 267 nm. Möglicherweise liegt dies an geringfügigen Verunreinigungen des Proteins oder der Aminosäuren. Also, A.F. Alekperov (1972) gelangte zu dem Schluss, dass reine Heparinproben im UV-Spektralbereich keine Absorptionsbanden ergeben. Bei der Untersuchung wässriger Lösungen einiger kommerzieller Heparinpräparate konnte jedoch das Absorptionsmaximum bei 258 nm festgestellt werden. Der Autor stellt fest, dass die angegebene Absorptionsbande Phenylalanin ergibt. Mittels Photometrie und Chromatographie auf Papier wird gezeigt, dass in Heparinpräparaten geringe Mengen an Protein vorhanden sind: das Minimum im Heparin der Firmen "POLFA" und "RICHTER" (0,0026 und 0,0035 g) und das Maximum im Heparin der Firma "SPOFA" und Baku Pflanze (0,0045 und 0,006 g). Alekperov merkt an, dass die erhaltenen Daten als Kriterium für die Reinheit dieser Medikamente dienen können.

Die Sedimentationsanalyse von Heparin ergab einen Sedimentationskoeffizienten für eine 1% ige wässrige Lösung von SPOFA, 2,65 S. Die Unterschiede in der biologischen Aktivität zwischen L- und b-Heparinen werden beschrieben. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass in L-Heparin-Glucosamin durch eine L-Glycosidbindung gebunden ist, b-Heparin ein Galactosamin enthält, das durch eine b-Glycosidbindung verbunden ist. b-Heparin, das einen niedrigeren Schwefelgehalt und ein niedrigeres Molekulargewicht als L-Heparin aufweist, hat

und geringere biologische Aktivität. Entsprechend der chemischen Struktur handelt es sich um eine Chondroitin-Schwefelsäure mit einer acylierten Aminogruppe, die anstelle von Glucosamin Galactosamin enthält.

Heparin

Der Inhalt

Historischer Hintergrund. Im Jahr 1916 hatte der Medizinstudent MacLane, der die Natur ätherlöslicher Prokoagulanzien untersuchte, das Glück, ein Phospholipid-Antikoagulans zu entdecken. Kurz danach entdeckte Gowell, in dessen Labor MacLane arbeitete, ein wasserlösliches Glycosaminoglycan, das nach seinem hohen Heparingehalt in der Leber benannt wurde (Jaques, 1978). Die erfolgreiche Verhinderung der Heparin-Gerinnung in vitro führte später zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Venenthrombosen.

Chemische Eigenschaften und Wirkmechanismus

Heparin ist ein Glykosaminoglykan, das in Mastzellgranulaten enthalten ist. Während seiner Synthese aus verschiedenen UDP-Zuckern wird ein Polymer gebildet, das aus alternierenden Resten von D-Glucuronsäure und N-Acetylglucosamin besteht (Bourin und Lindahl, 1993). Ungefähr 10–15 solcher Glycosaminoglycan-Ketten (jeweils 200–300 Monosaccharide) verbinden sich mit dem Proteinteil des Moleküls und bilden Proteoglycan mit einem Molekulargewicht von 750.000–1.000.000. Anschließend werden die Glycosaminoglycan-Ketten modifiziert: N-Deacetylierung und N-Spaltung von Glucosaminresten, Epimerisierung D-Glucuronsäure zu L-Iduronsäure, O-Sulfatierung von Resten dieser Säuren in Position 2, O-Sulfatierung von Glucosaminresten in Positionen 3 und 6 (Abb. 55.2). Da diese Reaktionen nicht alle Monosaccharide betreffen, ist die Struktur der entstehenden Moleküle sehr unterschiedlich. Die auf Mastzellgranulate übertragenen Glycosaminoglycan-Ketten des Heparins werden durch p-Glucuronidase über mehrere Stunden in Fragmente mit einer Molekülmasse von 5000–30.000 (durchschnittlich ca. 12.000, dh 40 Monosaccharide) gespalten.

Verwandte Glykosaminoglykane Bearbeiten

Heparansulfat ist auf der Zellmembran der meisten eukaryotischen Zellen und in der extrazellulären Matrix vorhanden. Es wird aus den gleichen sich wiederholenden Disaccharidsequenzen wie Heparin (D-Glucuronsäure und N-Acetylglucosamin) synthetisiert, unterliegt jedoch einer geringeren Modifikation und enthält daher mehr D-Glucuronsäure und N-Acetylglucosamin sowie weniger Sulfatgruppen. Heparansulfat hat in vitro ebenfalls gerinnungshemmende Eigenschaften, jedoch in viel höheren Konzentrationen.

Dermatansulfat ist ein Polymer aus L-Iduronsäure und N-Acetylgalactosamin mit unterschiedlich starker O-Sulfatierung von L-Iduronsäure in Position 2 und g-Lactosamin in Positionen 4 und 6. Dermatansulfat ist wie Heparansulfat auf der Zellmembran und in der extrazellulären Matrix vorhanden und hat in vitro gerinnungshemmende Eigenschaften.

Quellen bearbeiten

Heparin wird üblicherweise aus der Rinderlunge oder der Schleimhaut des Schweinedarms gewonnen. Solche Zubereitungen können ein kleines Gemisch anderer Glycosaminoglycane enthalten. Obwohl die Zusammensetzung von Heparinen verschiedener Produktion etwas unterschiedlich ist, ist ihre biologische Aktivität ungefähr gleich (ungefähr 150 Einheiten / mg). 1 Einheit wird als die Menge Heparin genommen, die die Gerinnung von 1 ml Citrat-Schafplasma innerhalb einer Stunde nach Zugabe von 0,2 ml 1% CaCl 2 verhindert.

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht und einem Molekulargewicht von 1000–10 000 (durchschnittlich 4500, dh 15 Monosaccharide) werden aus einer herkömmlichen Herstellung durch Gelfiltration, Fällung mit Ethanol oder partielle Depolymerisation mit salpetriger Säure und anderen Reagenzien erhalten. Heparine mit niedrigem Molekulargewicht unterscheiden sich von normalen und voneinander in den pharmakokinetischen Eigenschaften und dem Wirkungsmechanismus (siehe unten). Ihre Aktivität wird üblicherweise durch Hemmung von Faktor Xa bestimmt.

Physiologische Rolle Bearbeiten

Heparin wird in den Geweben innerhalb der Fettzellen gefunden. Offensichtlich wird es für die Speicherung von Histamin und einigen Proteasen im Granulat dieser Zellen benötigt (Humphries et al., 1999; Forsberg et al., 1999). Einmal aus den Mastzellen entfernt, wird Heparin schnell von Makrophagen eingefangen und zerstört. Es ist nicht möglich, es bei gesunden Menschen im Plasma zu identifizieren. Bei Patienten mit systemischer Mastozytose mit massiver Mastzell-Degranulation tritt jedoch manchmal eine leichte Verlängerung der APTT auf, die vermutlich mit der Freisetzung von Heparin in den Blutkreislauf zusammenhängt.

Heparansulfatmoleküle auf der Oberfläche von Endothelzellen und in der extrazellulären Matrix der subendothelialen Schicht interagieren mit Antithrombin III, wodurch eine Thrombose verhindert wird. Bei malignen Neubildungen wird manchmal eine Blutung beobachtet, die durch das Eindringen von Heparansulfat oder Dermatansulfat in den Blutkreislauf verursacht wird (wahrscheinlich während der Auflösung des Tumors).

Wirkmechanismus Bearbeiten

Brinkhaus et al. fanden heraus, dass die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin durch eine der Plasmakomponenten vermittelt wird, und nannten es den Heparin-Cofaktor. Dreißig Jahre später stellte sich heraus, dass es sich um Antithrombin III handelte, ein Plasmaprotein, das Thrombin in Gegenwart von Heparin schnell inaktiviert (Olson und Bjork, 1992). Antithrombin III ist ein glykosyliertes einzelsträngiges Polypeptid mit einem Molekulargewicht von etwa 58.000, das zur Familie der Serpinine (Spin-Yaroterase-Inhibitoren), insbesondere Agan-Titrypsin, homolog ist. Antithrombin III wird in der Leber synthetisiert, seine Serumkonzentration beträgt 2,6 µmol / l. Es wirkt gegen interne und allgemeine Gerinnungsfaktoren (insbesondere 1Xa, Xa und Thrombin), hat jedoch nur geringe Auswirkungen auf Vila. Der Mechanismus der inhibitorischen Wirkung von Antithrombin III ist wie folgt. Diese Gerinnungsfaktoren sind, wie bereits erwähnt, Proteasen. Antithrombin III spielt die Rolle seines Substrats: Aktive Gerinnungsfaktoren greifen eine spezifische Peptidbindung zwischen Arginin und Serin im reaktiven Zentrum seines Moleküls an. Eine Spaltung dieser Bindung findet jedoch nicht statt, und ein stabiler Komplex aus Gerinnungsfaktor und Antithrombin III wird in einem äquimolaren Verhältnis gebildet. Infolgedessen verliert der Gerinnungsfaktor die proteolytische Aktivität.

Heparin beschleunigt die Wechselwirkung von Antithrombin III mit Thrombin mehr als 1000 Mal, da es als Matrix dient, die beide Proteine ​​bindet. Die Bindung an Heparin verändert auch die Konformation von Antithrombin III, wodurch sein reaktives Zentrum für Thrombin leichter zugänglich wird (Jin et al., 1997). Nach der Bildung des Komplexes Thrombin-Antithrombin III wird das Heparinmolekül freigesetzt. Der Teil des Heparinmoleküls, der für die Bindung an Antithrombin III verantwortlich ist, ist die Pentasaccharidsequenz, die den Glucosaminrest enthält, der in Position 3 O-sulfatiert ist (Abb. 55.2). Diese Struktur kommt in etwa 30% der Heparinmoleküle und seltener in Heparansulfat vor. Andere Glycosaminoglycane (Dermatansulfat, Chondroitinsulfate) haben diese Struktur nicht und können Antithrombin III nicht aktivieren. Heparine mit einem Molekulargewicht von weniger als 5.400 (mit weniger als 18 Monosacchariden) können Antithrombin III und Thrombin nicht gleichzeitig binden und beschleunigen daher deren Inaktivierung nicht. Zur gleichen Zeit in Abb. Gezeigt. 55,2-Pentasaccharid katalysiert die Hemmung von Faktor Xa durch Antithrombin III (offenbar sind hierfür nur Konformationsänderungen von Antithrombin III ausreichend). Dies erklärt die gerinnungshemmende Wirkung von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht, von denen die meisten zu kurz sind, um Thrombin zu binden.

Heparin - offizielle Gebrauchsanweisung

Registrierungs Nummer:

Handelsname des Arzneimittels:

Internationaler nicht-proprietärer Name:

Dosierungsform:

Zusammensetzung:

1 Liter Lösung enthält:
Wirkstoff: Natriumheparin - 5000000 ME
Sonstige Bestandteile: Benzylalkohol, Natriumchlorid, Wasser zur Injektion.

Beschreibung:

Transparente farblose oder hellgelbe Flüssigkeit.

Pharmakotherapeutische Gruppe:

direkt wirkendes Antikoagulans

ATH-Code:

Pharmakologische Eigenschaften

Antikoagulans direkte Wirkung, gehört zu der Gruppe der mittelmolekularen Heparine, verlangsamt die Bildung von Fibrin. Die gerinnungshemmende Wirkung tritt in vitro und in vivo unmittelbar nach intravenöser Verabreichung auf.
Der Wirkungsmechanismus von Heparin beruht hauptsächlich auf seiner Bindung an Antithrombin III, einen Inhibitor der aktivierten Blutgerinnungsfaktoren: Thrombin, IXa, Xa, XIa, XIIa (die Fähigkeit, Thrombin und aktivierten Faktor X zu inhibieren, ist besonders wichtig).
Erhöht die Nierenblutung; erhöht den Widerstand der Hirngefäße, vermindert die Aktivität der zerebralen Hyaluronidase, aktiviert die Lipoproteinlipase und wirkt lipidsenkend.
Es reduziert die Aktivität des Tensids in der Lunge, unterdrückt eine übermäßige Aldosteronsynthese in der Nebennierenrinde, bindet Adrenalin, moduliert die Reaktion der Eierstöcke auf hormonelle Reize und verstärkt die Aktivität des Nebenschilddrüsenhormons. Infolge der Wechselwirkung mit Enzymen kann es die Aktivität von Hirntyrosinhydroxylase, Pepsinogen, DNA-Polymerase erhöhen und die Aktivität von Myosin-ATPase, Pyruvatkinase, RNA-Polymerase, Pepsin verringern.
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (ischämische Herzkrankheit) (in Kombination mit ASS (Acetylsalicylsäure) wird das Risiko einer akuten Thrombose der Koronararterien, eines Myokardinfarkts und eines plötzlichen Todes verringert. Reduziert die Häufigkeit eines erneuten Infarkts und die Sterblichkeit von Patienten mit Myokardinfarkt.
In hohen Dosen ist es wirksam bei Lungenembolien und Venenthrombosen, in kleinen Dosen - zur Vorbeugung von venösen Thromboembolien, einschließlich nach der Operation.
Bei intravenöser Verabreichung verlangsamt sich die Blutgerinnung fast sofort, bei intramuskulärer - nach 15-30 Minuten, bei subkutaner - nach 20-60 Minuten, nach Inhalation die maximale Wirkung - nach einem Tag; die Dauer der gerinnungshemmenden Wirkung - 4-5, 6, 8 Stunden und 1-2 Wochen, die therapeutische Wirkung - Verhinderung von Thrombosen - dauert viel länger.
Ein Mangel an Antithrombin III im Plasma oder an der Stelle einer Thrombose kann die antithrombotische Wirkung von Heparin verringern.

Pharmakokinetik
Nach subkutaner Verabreichung von TCmax - 4-5 Stunden. Die Kommunikation mit Plasmaproteinen beträgt bis zu 95%, das Verteilungsvolumen ist sehr gering - 0,06 l / kg (verlässt das Gefäßbett nicht aufgrund starker Bindung an Plasmaproteine). Dringt nicht in die Plazenta und Muttermilch ein. Intensiv von Endothelzellen und mononuklearen Makrophagen-Systemzellen (RES-Zellen (Reticulo-Endothelial System), konzentriert in Leber und Milz. Metabolisiert in der Leber unter Beteiligung von N-Desulfamidase und Thrombozyten-Heparinase, die zu einem späteren Zeitpunkt am Heparin-Metabolismus beteiligt sind Der Thrombozytenfaktor IV (Antiheparinfaktor) sowie die Bindung von Heparin an das Makrophagen-System erklären die rasche biologische Inaktivierung und die kurze Wirkdauer. ? Aufgeblasenen Moleküle unter dem Einfluss der renalen Endoglycosidasen in niedermolekulare Fragmente T umgewandelt werden - 1-6 Stunden (Mittelwert 1,5 Stunden) erhöht sich in Fettleibigkeit, Leber- und / oder Nierenversagen; nimmt mit Lungenembolie, Infektion, malignen Tumoren..
Es wird über die Nieren ausgeschieden, hauptsächlich in Form von inaktiven Metaboliten, und darf erst bei Einleitung hoher Dosen (bis zu 50%) unverändert ausgeschieden werden. Es wird nicht durch Hämodialyse angezeigt.

Indikationen zur Verwendung

Thrombose, Thromboembolie (Vorbeugung und Behandlung), Verhinderung der Blutgerinnung (bei kardiovaskulären Operationen), Koronarthrombose, disseminierte intravaskuläre Blutgerinnung, postoperative Periode bei Patienten mit Thromboembolie in der Anamnese.
Verhinderung der Blutgerinnung bei Operationen mit extrakorporaler Durchblutung.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Heparin, begleiteten Krankheiten, die durch Störungen (Hämophilie, Thrombozytopenie, Vaskulitis, etc.) Blutungen, Blutsturz, Gehirn-Aneurysma, seziert Aortenaneurysma, hämorrhagischen Schlaganfall, Antiphospholipid-Syndrom, Verletzungen, vor allem Schädel-Hirn), erosive und ulzeriert Läsionen Tumoren und Polypen des Verdauungstraktes (Magen-Darm-Trakt); subakute bakterielle Endokarditis; schwere Leber- und Nierenfunktion; Leberzirrhose, begleitet von Krampfadern der Speiseröhre, schwerer unkontrollierter arterieller Hypertonie; hämorrhagischer Schlaganfall; kürzliche Operationen an Gehirn und Wirbelsäule, Augen, Prostata, Leber oder Gallenwegen; Zustände nach Spinalpunktion, proliferative diabetische Retinopathie; Krankheiten, die mit einer Verkürzung der Blutgerinnungszeit einhergehen; Regelblutung, drohende Fehlgeburt, Geburt (einschließlich Neugeborene), Schwangerschaft, Stillzeit; Thrombozytopenie; erhöhte Gefäßpermeabilität; Lungenblutung.
Mit Vorsicht
Personen mit polyvalenten Allergien (einschließlich Asthma bronchiale), arterieller Hypertonie, zahnärztlichen Eingriffen, Diabetes mellitus, Endokarditis, Perikarditis, VMC (intrauterine Kontrazeption), aktiver Tuberkulose, Strahlentherapie, Leberversagen, CNI (chronisches Nierenversagen) Alter (über 60 Jahre, insbesondere Frauen).

Dosierung und Verabreichung

Heparin wird als kontinuierliche intravenöse Infusion oder als subkutane oder intravenöse Injektion verschrieben.
Die Anfangsdosis von Heparin, die zu therapeutischen Zwecken verabreicht wird, beträgt 5000 IE und wird intravenös verabreicht. Danach wird die Behandlung mit subkutanen Injektionen oder intravenösen Infusionen fortgesetzt.
Erhaltungsdosen werden abhängig von der Art der Anwendung bestimmt:

  • Bei kontinuierlicher intravenöser Infusion in einer Dosis von 15 IE / kg Körpergewicht pro Stunde Heparin in 0,9% iger NaCl-Lösung verdünnen.
  • Bei regelmäßigen intravenösen Injektionen werden alle 4 bis 6 Stunden 5.000 bis 10.000 IE Heparin verschrieben.
  • Bei subkutaner Verabreichung werden sie alle 12 Stunden bis 15.000 bis 200.000 IE oder alle 8 Stunden bis 8.000 bis 10.000 IE verabreicht.

Vor der Einführung jeder Dosis ist es erforderlich, die Gerinnungszeit des Blutes und / oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) zu untersuchen, um die nachfolgende Dosis zu korrigieren. Subkutane Injektionen werden vorzugsweise im Bereich der vorderen Bauchdecke durchgeführt, ausnahmsweise können Sie auch andere Injektionsstellen (Schulter, Hüfte) verwenden.
Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin wird als optimal angesehen, wenn die Blutgerinnungszeit um das 2-3-fache gegenüber der Normalrate verlängert wird, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und die Thrombinzeit um das 2-fache erhöht werden (wenn eine kontinuierliche Kontrolle der APTT möglich ist).
Bei Patienten mit extrakorporaler Zirkulation wird Heparin in einer Dosis von 150-400 IE / kg Körpergewicht oder 1500-2000 IE / 500 ml konserviertem Blut (Vollblut, Erythrozytenmasse) verschrieben.
Bei Dialysepatienten erfolgt die Dosisanpassung gemäß den Ergebnissen des Koagulogramms.
Das Medikament wird Kindern intravenös verabreicht: im Alter von 1-3 Monaten -800 IE / kg / Tag, 4-12 Monaten - 700 IE / kg / Tag, älter als 6 Jahre - 500 IE / kg / Tag unter der Kontrolle von APTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) ).

Nebenwirkungen

Allergische Reaktionen: Hautrötung, Drogenfieber, Urtikaria, Rhinitis, Juckreiz und Hitzegefühl in den Fußsohlen, Bronchospasmus, Kollaps, anaphylaktischer Schock.
Andere mögliche Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Durchfall, Gelenkschmerzen, erhöhter Blutdruck und Eosinophilie.
Zu Beginn der Behandlung mit Heparin kann manchmal eine vorübergehende Thrombozytopenie (6% der Patienten) mit einer Thrombozytenzahl im Bereich von 80 x 10 9 / l bis 150 x 10 9 / l festgestellt werden. In der Regel führt diese Situation nicht zu Komplikationen und die Behandlung mit Heparin kann fortgesetzt werden. In seltenen Fällen kann eine schwere Thrombozytopenie (Syndrom der Bildung weißer Thromben) auftreten, die manchmal tödlich verläuft. Diese Komplikation ist anzunehmen, wenn die Anzahl der Thrombozyten unter 80x10 9 / l oder mehr als 50% des Ausgangsniveaus gesenkt wird. In solchen Fällen wird die Heparineinleitung dringend gestoppt. Patienten mit schwerer Thrombozytopenie können eine Verbrauchskoagulopathie (Erschöpfung der Fibrinogenvorräte) entwickeln.
Vor dem Hintergrund der Heparin-induzierten Thrombozytopenie: Hautnekrose, arterielle Thrombose, begleitet von der Entwicklung von Gangrän, Myokardinfarkt, Schlaganfall.
Bei längerer Anwendung: Osteoporose, spontane Knochenbrüche, Weichteilverkalkung, Hypoaldosteronismus, vorübergehende Alopezie.
Während der Heparintherapie können Veränderungen der biochemischen Blutparameter beobachtet werden (erhöhte Aktivität von Lebertransaminasen, freien Fettsäuren und Thyroxin im Blutplasma; reversible Kaliumretention im Körper; falsch reduziertes Cholesterin; falscher Anstieg des Blutzuckerspiegels und Fehler in den Ergebnissen des Brom-Sulfalein-Tests)..
Lokale Reaktionen: Reizungen, Schmerzen, Hyperämie, Hämatome und Ulzerationen an der Injektionsstelle, Blutungen.
Blutungen: typisch - aus dem Magen-Darm-Trakt (Magen-Darm-Trakt) und den Harnwegen, an der Injektionsstelle, in Bereichen unter Druck, aus chirurgischen Wunden; Blutungen in verschiedenen Organen (einschließlich Nebennieren, Corpus luteum, retroperitonealer Raum).

Überdosis

Symptome: Anzeichen von Blutungen.
Behandlung: Bei kleinen Blutungen, die durch eine Überdosis Heparin verursacht werden, reicht es aus, die Anwendung zu beenden. Bei starken Blutungen wird ein Heparinüberschuss durch Protaminsulfat neutralisiert (1 mg Protaminsulfat pro 100 IE Heparin). Es ist zu beachten, dass Heparin schnell eliminiert wird. Wenn 30 Minuten nach der vorherigen Heparindosis Protaminsulfat verschrieben wird, muss nur die Hälfte der erforderlichen Dosis verabreicht werden. Die maximale Dosis von Protaminsulfat beträgt 50 mg. Hämodialyse ist unwirksam.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Vor jeder Operation mit Heparin sollten orale Antikoagulanzien (z. B. Dicmarine) und Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Acetylsalicylsäure, Dipyridamol) für mindestens 5 Tage abgesetzt werden, da sie während der Operation oder in der postoperativen Zeit die Blutung verstärken können.
Die gleichzeitige Anwendung von Ascorbinsäure, Antihistaminika, Digitalis oder Tetracyclinen, Mutterkornalkaloiden, Nikotin, Nitroglycerin (intravenöse Verabreichung), Thyroxin, ACTH (adenocorticotropes Hormon), alkalischen Aminosäuren und Polypeptiden sowie Protamin kann die Wirkung von Heparin verringern. Dextran, Phenylbutazon, Indomethacin, Sulfinpyrazon, Probenecid, intravenöse Verabreichung von Ethacrinsäure, Penicillinen und Zytostatika können die Wirkung von Heparin verstärken. Heparin ersetzt Phenytoin, Chinidin, Propanolol, Benzodiazepine und Bilirubin an den Stellen ihrer Bindung an Proteine. Bei gleichzeitiger Anwendung von tricyclischen Antidepressiva tritt eine gegenseitige Abnahme der Wirksamkeit ein, da sie können an Heparin binden.
Aufgrund der möglichen Ausfällung der Wirkstoffe sollte Heparin nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Besondere Anweisungen

Die Behandlung mit hohen Dosen wird im Krankenhaus empfohlen.
Die Kontrolle der Thrombozytenzahl sollte vor Beginn der Behandlung, am ersten Behandlungstag und in kurzen Intervallen während des gesamten Heparinzeitraums, insbesondere zwischen 6 und 14 Tagen nach Beginn der Behandlung, durchgeführt werden. Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden, wenn die Anzahl der Thrombozyten stark abnimmt (siehe "Nebenwirkungen").
Ein starker Rückgang der Thrombozytenzahl erfordert weitere Untersuchungen zur Identifizierung der Heparin-induzierten Immunthrombozytopenie.
Wenn es eine gibt, sollte der Patient darüber informiert werden, dass er in Zukunft kein Heparin mehr erhalten soll (selbst Heparin mit niedrigem Molekulargewicht). Wenn die Wahrscheinlichkeit einer Heparin-induzierten Immunthrombozytopenie hoch ist, sollte das Heparin sofort abgebrochen werden.
Mit der Entwicklung einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie bei Patienten, die Heparin wegen einer thromboembolischen Erkrankung erhalten, oder bei thromboembolischen Komplikationen sollten andere Antithrombotika verwendet werden.
Patienten mit Heparin-induzierter Immunthrombozytopenie (Syndrom der weißen Thrombusbildung) sollten sich keiner Hämodialyse mit Heparinisierung unterziehen. Bei Bedarf sollten sie alternative Methoden zur Behandlung von Nierenversagen anwenden.
Um eine Überdosierung zu vermeiden, müssen die klinischen Symptome, die auf mögliche Blutungen (Schleimhautblutungen, Hämaturie usw.) hindeuten, ständig überwacht werden. Bei Personen, die nicht auf Heparin ansprechen oder hohe Heparin-Dosen benötigen, muss der Antithrombin-III-Spiegel kontrolliert werden.
Obwohl Heparin die Plazentaschranke nicht durchdringt und in der Muttermilch nicht nachgewiesen wird, sollten schwangere Frauen und stillende Mütter sorgfältig überwacht werden, wenn es in therapeutischen Dosen verabreicht wird.
Besondere Sorgfalt sollte innerhalb von 36 Stunden nach der Lieferung ausgeübt werden. Geeignete Kontrolllabortests (Blutgerinnungszeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit und Thrombinzeit) sind erforderlich.
Bei Frauen über 60 kann Heparin die Blutung verstärken.
Wenn Heparin bei Patienten mit arterieller Hypertonie angewendet wird, sollte der Blutdruck ständig überwacht werden.
Vor Beginn der Therapie mit Heparin sollte immer ein Koagulogramm erstellt werden, mit Ausnahme der Verwendung niedriger Dosen.
Patienten, die auf eine orale Antikoagulationstherapie umgestellt werden, sollten weiterhin Heparin einnehmen, bis die Ergebnisse der Blutgerinnungszeit und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) im therapeutischen Bereich liegen.
Intramuskuläre Injektionen sollten ausgeschlossen werden, wenn Heparin für therapeutische Zwecke verschrieben wird. Punktionsbiopsien, Infiltration und Epiduralanästhesie sowie diagnostische Lumbalpunktionen sollten nach Möglichkeit vermieden werden.
Bei massiven Blutungen sollte Heparin abgesetzt und die Blutgerinnungsindikatoren untersucht werden. Liegen die Testergebnisse im Normbereich, ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung dieser Blutung aufgrund der Verwendung von Heparin minimal. Änderungen im Koagulogramm neigen nach Absetzen von Heparin zur Normalisierung.
Protaminsulfat ist ein spezifisches Heparin-Antidot. Ein ml Protaminsulfat neutralisiert 1000 IE Heparin. Protamin-Dosen sollten in Abhängigkeit von den Ergebnissen des Koagulogramms korrigiert werden, da eine übermäßige Menge dieses Arzneimittels selbst zu Blutungen führen kann.

Formular freigeben

Lösung zur intravenösen und subkutanen Verabreichung von 5000 IE / ml in 5 ml Ampullen oder Durchstechflaschen.
Auf 5 ml in Ampullen aus Neutralglas oder auf 5 ml in Flaschen aus Neutralglas. Auf 5 Ampullen in einer Blisterstreifenverpackung. Eine einzelne Blisterpackung mit Gebrauchsanweisung, eine Ampulle mit einem Messer oder einem Vertikutierer wird in eine Packung Pappe gegeben. 30 oder 50 Blister mit Folie mit 15 bzw. 25 Gebrauchsanweisungen für Ampullenmesser oder Vertikutierer (für das Krankenhaus) werden in eine Pappschachtel oder in eine Wellpappschachtel gegeben.
Beim Verpacken von Ampullen mit Kerben, Ringen oder Bruchstellen dürfen in Ampullen keine Messer oder Vertikutierer eingesetzt werden.
Auf 5 Flaschen in einer Blisterverpackung. Einzelblisterverpackung mit Gebrauchsanweisung in einer Packung Pappe. 30 oder 50 Blister mit Folie mit 15 bzw. 25 Gebrauchsanweisungen (für das Krankenhaus) werden in eine Pappschachtel oder in eine Schachtel aus Wellpappe gelegt.

Lagerbedingungen

Liste B. Im Dunkeln bei einer Temperatur von 12-15 ° C
Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Verfallsdatum

3 Jahre. Nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum verwenden.

Weitere Artikel Zu Embolien