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Blutgerinnung (Hämostase)

Der Prozess der Blutgerinnung beginnt mit einem Blutverlust, aber ein massiver Blutverlust, begleitet von einem Blutdruckabfall, führt zu dramatischen Veränderungen im gesamten Blutstillungssystem.

Blutgerinnungssystem (Hämostase)

Das Blutgerinnungssystem ist ein komplexer Mehrkomponentenkomplex der menschlichen Homöostase, der die Aufrechterhaltung der Unversehrtheit des Körpers aufgrund der ständigen Aufrechterhaltung des flüssigen Zustands des Blutes und der erforderlichen Bildung verschiedener Arten von Blutgerinnseln sowie der Aktivierung der Heilungsprozesse an Stellen von Gefäß- und Gewebeschäden gewährleistet.

Die Funktion des Gerinnungssystems wird durch die kontinuierliche Wechselwirkung von Gefäßwand und zirkulierendem Blut sichergestellt. Es gibt bestimmte Komponenten, die für den normalen Betrieb des koagulologischen Systems verantwortlich sind:

  • Endothelzellen der Gefäßwand,
  • Thrombozyten
  • klebende Plasmamoleküle
  • Plasma-Gerinnungsfaktoren,
  • Fibrinolysesysteme
  • Systeme von physiologischen primären und sekundären Antikoagulanzien-Antiproteasen,
  • Plasmasystem von physiologischen Primärreparant-Heilern.

Jegliche Schädigung der Gefäßwand, „Blutverletzung“, führt einerseits zu einer unterschiedlichen Schwere der Blutung und andererseits zu physiologischen und später pathologischen Veränderungen des Blutstillungssystems, die selbst zum Tod des Organismus führen können. Zu den natürlichen schweren und häufigen Komplikationen eines massiven Blutverlusts gehört das akute disseminierte intravaskuläre Gerinnungssyndrom (akute DIC).

Bei akutem massiven Blutverlust kommt es fast immer zu einer lokalen Thrombose (am Ort der Verletzung), die in Kombination mit einem Blutdruckabfall einen akuten DIC auslösen kann, der der wichtigste und pathogenetisch ungünstigste Mechanismus für alle Erkrankungen eines akuten massiven Blutdrucks ist Blutverlust.

Endothelzellen

Die Endothelzellen der Gefäßwand gewährleisten die Aufrechterhaltung des Flüssigkeitszustands des Blutes und wirken sich direkt auf viele Mechanismen und Verbindungen der Thrombusbildung aus, wodurch sie vollständig blockiert oder wirksam gehemmt werden. Die Gefäße sorgen für einen laminaren Blutfluss, der das Anhaften von Zell- und Proteinkomponenten verhindert.

Das Endothel trägt eine negative Ladung auf seiner Oberfläche, ebenso wie im Blut zirkulierende Zellen, verschiedene Glykoproteine ​​und andere Verbindungen. Gleich geladenes Endothel und zirkulierende Elemente des Blutes stoßen sich gegenseitig ab, wodurch die Adhäsion von Zellen und Proteinstrukturen im Kreislaufbett verhindert wird.

Aufrechterhaltung eines flüssigen Blutzustands

Die Aufrechterhaltung eines flüssigen Blutzustands wird gefördert durch:

  • Prostacyclin (ggA)2),
  • NO und ADPase,
  • Proteinsystem C
  • Gewebethromboplastinhemmer,
  • Glucosaminoglycane und insbesondere Heparin, Antithrombin III, Heparin II-Cofaktor, Gewebeplasminogenaktivator usw.

Prostacyclin

Die Blockade der Agglutination und Thrombozytenaggregation im Blutkreislauf wird auf verschiedene Arten durchgeführt. Endothel produziert aktiv Prostaglandin I2 (GgA2) oder Prostacyclin, das die Bildung von primären Blutplättchenaggregaten hemmt. Prostacyclin ist in der Lage, frühe Agglutinate und Thrombozytenaggregate zu "brechen", während es ein Vasodilatator ist.

Stickstoffmonoxid (NO) und ADPase

Die Blutplättchendisaggregation und Vasodilatation erfolgt auch durch die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) durch Endothel und die sogenannte ADPase (ein Enzym, das Adenosindiphosphat - ADP - abbaut) - eine Verbindung, die von verschiedenen Zellen produziert wird und ein Wirkstoff ist, der die Blutplättchenaggregation stimuliert.

Protein C-System

Die hemmende und hemmende Wirkung auf das Blutgerinnungssystem, hauptsächlich auf seinen internen Aktivierungspfad, wird durch das Protein C-System ausgeübt.

  1. Thrombomodulin,
  2. Protein C,
  3. Protein S,
  4. Thrombin als Protein C-Aktivator,
  5. Protein C-Inhibitor.

Endothelzellen produzieren Thrombomodulin, das unter Beteiligung von Thrombin Protein C aktiviert und entsprechend in Protein Ca umwandelt. Aktiviertes Protein Ca unter Beteiligung von Protein S inaktiviert die Faktoren Va und VIIIa und unterdrückt und hemmt den inneren Mechanismus des Blutgerinnungssystems. Darüber hinaus stimuliert aktiviertes Protein Sa die Aktivität des Fibrinolysesystems auf zwei Arten: durch Stimulierung der Produktion und Freisetzung endogener Zellen in den Blutstrom des Gewebeplasminogenaktivators und auch aufgrund der Blockade des Gewebeplasminogenaktivator-Inhibitors (PAI-1).

Pathologie des Protein C-Systems

Die häufig beobachtete erbliche oder erworbene Pathologie des Protein C-Systems führt zur Entwicklung thrombotischer Zustände.

Fulminantes Lila

Ein homozygoter Mangel an Protein C (fulminante Purpura) ist eine äußerst schwierige Pathologie. Kinder mit fulminanter Purpura sind praktisch nicht lebensfähig und sterben frühzeitig an schwerer Thrombose, akuter DIC und Sepsis.

Thrombose

Ein heterozygoter erblicher Mangel an Protein C oder Protein S trägt bei jungen Menschen zur Thrombose bei. Häufiger sind Thrombosen der Haupt- und peripheren Venen, pulmonale Thromboembolien, frühe Myokardinfarkte und ischämische Schlaganfälle. Bei Frauen mit einem Mangel an Protein C oder S, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, steigt das Thromboserisiko (häufiger als zerebrale Thrombosen) um das 10-25-fache.

Da die Proteine ​​C und S von Vitamin K abhängige, in der Leber produzierte Proteasen sind, kann die Behandlung von Thrombosen mit indirekten Antikoagulantien wie Syncumara oder Pelentan bei Patienten mit angeborenem Proteinmangel C oder S zu einer Verschlimmerung des thrombotischen Prozesses führen. Darüber hinaus kann bei einer Reihe von Patienten, die mit indirekten Antikoagulanzien (Warfarin) behandelt werden, eine periphere Hautnekrose ("Warfarinnekrose") auftreten. Ihr Auftreten bedeutet fast immer das Vorhandensein eines heterozygoten Mangels an Protein C, was zu einer Abnahme der fibrinolytischen Aktivität im Blut, lokaler Ischämie und Hautnekrose führt.

V-Faktor leiden

Eine andere Pathologie, die in direktem Zusammenhang mit der Funktion des Protein C-Systems steht, wird als erbliche Resistenz gegen aktiviertes Protein C oder V-Faktor Leiden bezeichnet. Im Wesentlichen ist der V-Faktor Leiden ein mutierter V-Faktor mit einem Punktersatz von Arginin in der 506. Position von Faktor V durch Glutamin. Faktor V Leiden weist eine erhöhte Resistenz gegen die direkte Wirkung von aktiviertem Protein C auf. Tritt bei Patienten mit Venenthrombose in 4 bis 7% der Fälle überwiegend ein hereditärer Protein C-Mangel auf, so liegt der V-Faktor Leiden nach Angaben verschiedener Autoren bei 10 bis 25%.

Gewebethromboplastin-Inhibitor

Das Gefäßendothel kann auch die Thrombose hemmen, wenn es durch Blutgerinnung durch einen externen Mechanismus aktiviert wird. Endothelzellen produzieren aktiv einen Gewebethromboplastinhemmer, der den Gewebefaktor - Faktor VIIa (TF - VIIa) inaktiviert, was zu einer Blockade des externen Blutgerinnungsmechanismus führt, der aktiviert wird, wenn Gewebethromboplastin in den Blutkreislauf gelangt, wodurch der Blutfluss im Kreislaufkanal aufrechterhalten wird.

Glucosaminoglycane (Heparin, Antithrombin III, Heparin II-Cofaktor)

Ein weiterer Mechanismus zur Aufrechterhaltung des flüssigen Zustands des Blutes ist mit der Produktion verschiedener Glucosaminoglycane durch das Endothel verbunden, von denen Heparan und Dermatansulfat bekannt sind. Diese Glucosaminoglycane sind in Struktur und Funktion Heparinen ähnlich. Heparin, das produziert und in den Blutkreislauf freigesetzt wird, bindet an die im Blutkreislauf zirkulierenden Antithrombin III (AT III) -Moleküle und aktiviert diese. Aktiviertes AT III fängt und inaktiviert wiederum Faktor Xa, Thrombin und eine Reihe anderer Faktoren des Blutgerinnungssystems. Heparine aktivieren neben dem Mechanismus der Gerinnungsinaktivierung durch AT III den sogenannten Heparin-Cofaktor (KG II). Aktiviertes KG II hemmt wie AT III die Funktion von Faktor Xa und Thrombin.

Zusätzlich zur Beeinflussung der Aktivität von physiologischen Antikoagulanzien-Antiproteasen (AT III und CG II) können Heparine die Funktionen von adhäsiven Plasmamolekülen wie Willebrand-Faktor und Fibronektin modifizieren. Heparin verringert die funktionellen Eigenschaften des von Willebrand-Faktors und hilft, das thrombotische Potential des Blutes zu verringern. Als Ergebnis der Heparinaktivierung bindet Fibronektin an verschiedene Objekte - Ziele der Phagozytose - Zellmembranen, Gewebetrümmer, Immunkomplexe, Fragmente von Kollagenstrukturen, Staphylokokken und Streptokokken. Aufgrund der durch Heparin stimulierten opsonischen Wechselwirkungen von Fibronektin wird die Inaktivierung von Phagozytose-Targets in den Organen des Makrophagen-Systems aktiviert. Das Entfernen von Phagozytose-Zielobjekten aus dem Kreislaufbett hilft, den Flüssigkeitszustand und die Fließfähigkeit des Blutes zu erhalten.

Zusätzlich können Heparine die Produktion und Freisetzung eines Gewebethromboplastin-Inhibitors in das Kreislaufbett stimulieren, was die Wahrscheinlichkeit einer Thrombose bei externer Aktivierung des Blutgerinnungssystems signifikant verringert.

Der Prozess der Blutgerinnung - Blutgerinnsel

Zusammen mit dem oben Gesagten gibt es Mechanismen, die auch mit dem Zustand der Gefäßwand verbunden sind, aber nicht dazu beitragen, den flüssigen Zustand des Blutes aufrechtzuerhalten, sondern für dessen Gerinnung verantwortlich sind.

Der Prozess der Blutgerinnung beginnt mit einer Schädigung der Gefäßwand. Gleichzeitig werden interne und externe Mechanismen der Thrombusbildung unterschieden.

Im inneren Mechanismus führt die Schädigung nur der Endothelschicht der Gefäßwand dazu, dass der Blutfluss mit den Strukturen des Subendothels in Kontakt steht - mit der Basalmembran, bei der Kollagen und Laminin die wichtigsten thrombogenen Faktoren sind. Der von Willebrand-Faktor und das Fibronektin im Blut interagieren mit ihnen. Es bildet sich ein Thrombozyten-Thrombus und dann ein Fibringerinnsel.

Es ist zu beachten, dass Blutgerinnsel, die sich unter Bedingungen eines schnellen Blutflusses (im arteriellen System) bilden, praktisch nur unter Beteiligung des von Willebrand-Faktors existieren können. Im Gegenteil, sowohl von Willebrand-Faktor als auch Fibrinogen, Fibronektin und Thrombospondin sind an der Bildung von Blutgerinnseln bei relativ niedrigen Blutflussraten (im Mikrovaskularsystem, dem Venensystem) beteiligt.

Ein weiterer Mechanismus der Thrombose wird unter direkter Beteiligung des von-Willebrand-Faktors durchgeführt, der, wenn die Integrität der Gefäße beschädigt wird, durch die endotheliale Abgabe aus den Weybol-Pallas-Körpern quantitativ erheblich zunimmt.

Blutgerinnungssysteme und -faktoren

Thromboplastin

Die wichtigste Rolle für den externen Mechanismus der Thrombusbildung spielt das Gewebethromboplastin, das nach Aufbrechen der Gefäßwandintegrität aus dem Zwischenraum in den Blutkreislauf gelangt. Es induziert eine Thrombose durch Aktivierung des Blutgerinnungssystems unter Beteiligung von Faktor VII. Da Gewebethromboplastin einen Phospholipidanteil enthält, sind Blutplättchen an diesem Mechanismus der Thrombusbildung nur wenig beteiligt. Das Auftreten von Gewebethromboplastin im Blut und seine Beteiligung an der pathologischen Thrombusbildung bestimmen die Entwicklung einer akuten DIC.

Zytokine

Der nächste Mechanismus der Thrombose wird unter Beteiligung der Zytokine Interleukin-1 und Interleukin-6 implementiert. Der aus ihrer Wechselwirkung resultierende Tumornekrosefaktor stimuliert die Produktion und Freisetzung von Gewebethromboplastin aus dem Endothel und den Monozyten, deren Bedeutung bereits erwähnt wurde. Dies erklärt die Entstehung lokaler Blutgerinnsel bei verschiedenen Erkrankungen, die mit deutlich ausgeprägten Entzündungsreaktionen einhergehen.

Thrombozyten

Spezialisierte Blutzellen, die an seinem Gerinnungsprozess beteiligt sind, sind plättchenfreie Kernzellen, die Fragmente des Zytoplasmas von Megakaryozyten sind. Die Thrombozytenproduktion ist mit einem bestimmten Zytokin, Thrombopoetin, verbunden, das die Thrombozytopoese reguliert.

Die Anzahl der Blutplättchen im Blut beträgt 160-385 × 10 9 / L. Sie sind im Lichtmikroskop gut sichtbar, daher ist bei der Durchführung einer Differentialdiagnose von Thrombosen oder Blutungen eine periphere Blutausstrichmikroskopie erforderlich. Normalerweise überschreitet die Größe der Blutplättchen nicht 2-3,5 Mikrometer (etwa 1/3 Durchmesser des Erythrozyten). Bei der Lichtmikroskopie sehen unveränderte Thrombozyten aus wie gerundete Zellen mit glatten Kanten und rotvioletten Körnern (α-Körnern). Die Lebensdauer der Thrombozyten beträgt durchschnittlich 8-9 Tage. Normalerweise sind sie scheibenförmig, aber wenn sie aktiviert sind, haben sie die Form einer Kugel mit einer großen Anzahl von zytoplasmatischen Vorsprüngen.

Es gibt 3 Arten spezifischer Granulate in Thrombozyten:

  • Lysosomen, die in großen Mengen saure Hydrolasen und andere Enzyme enthalten;
  • α-Granulate, die viele verschiedene Proteine ​​enthalten (Fibrinogen, von Willebrand-Faktor, Fibronektin, Thrombospondin usw.) und von Romanovsky-Giemsa in violett-roter Farbe gefärbt sind;
  • δ-Granulat - dichtes Granulat, das eine große Menge an Serotonin, K + -Ionen, Ca 2+, Mg 2+ usw. enthält.

Α-Granulate enthalten streng spezifische Thrombozytenproteine ​​wie den 4. Thrombozytenfaktor und β-Thromboglobulin, die Marker für die Thrombozytenaktivierung sind. Ihre Bestimmung im Plasma kann bei der Diagnose der aktuellen Thrombose hilfreich sein.

Darüber hinaus enthält die Thrombozytenstruktur ein dichtes Röhrensystem, das wie ein Depot für Ca 2+ -Ionen wirkt, sowie eine große Anzahl von Mitochondrien. Bei der Aktivierung von Thrombozyten kommt es zu einer Reihe von biochemischen Reaktionen, die unter Beteiligung von Cyclooxygenase und Thromboxansynthetase zur Bildung von Thromboxan A führen2 (THA2) aus Arachidonsäure - ein starker Faktor, der für die irreversible Blutplättchenaggregation verantwortlich ist.

Das Blutplättchen ist mit einer dreischichtigen Membran bedeckt, auf deren Außenfläche sich verschiedene Rezeptoren befinden, von denen viele Glykoproteine ​​sind und mit verschiedenen Proteinen und Verbindungen interagieren.

Blutplättchen-Hämostase

Der Glykoprotein Ia-Rezeptor bindet an Kollagen, der Glykoprotein Ib-Rezeptor interagiert mit von Willebrand-Faktor, Glykoproteine ​​IIb-IIIa mit Fibrinogenmolekülen, obwohl er an von Willebrand-Faktor und Fibronektin binden kann.

Wenn Blutplättchen durch Agonisten - ADP, Kollagen, Thrombin, Adrenalin usw. - aktiviert werden, erscheint ein dritter Blutplättchenfaktor (Membranphospholipid) auf ihrer äußeren Membran, der die Blutgerinnungsrate aktiviert und sie um das 500-700-fache erhöht.

Plasma-Gerinnungsfaktoren

Blutplasma enthält mehrere spezifische Systeme, die an der Blutgerinnungskaskade beteiligt sind. Dies sind Systeme:

  • klebende Moleküle
  • Blutgerinnungsfaktoren
  • Fibrinolysefaktoren
  • Faktoren von physiologischen primären und sekundären Antikoagulanzien-Antiproteasen,
  • Faktoren der physiologischen Primärreparaturheilung.

System von klebenden Plasmamolekülen

Das System der adhäsiven Plasmamoleküle ist ein Komplex von Glykoproteinen, die für die Wechselwirkungen zwischen Zellen, Zellsubstraten und Zellproteinen verantwortlich sind. Dies beinhaltet:

  1. von Willebrand-Faktor
  2. Fibrinogen,
  3. Fibronektin,
  4. thrombospondin,
  5. Vitronectin.
Von Willebrand-Faktor

Willebrand-Faktor ist ein Glykoprotein mit hohem Molekulargewicht mit einem Molekulargewicht von 10 3 kD oder mehr. Der von Willebrand-Faktor erfüllt viele Funktionen, die wichtigsten sind jedoch zwei:

  • Wechselwirkung mit dem VIII-Faktor, wodurch das antihämophile Globulin vor Proteolyse geschützt wird, was seine Lebenserwartung erhöht;
  • Sicherstellung der Prozesse der Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen im Kreislaufbett, insbesondere bei hohen Blutflussraten in den Gefäßen des arteriellen Systems.

Eine Abnahme des von Willebrand-Faktors unter 50%, die im Falle einer Krankheit oder eines von Willebrand-Syndroms beobachtet wird, führt zu einer schweren petechialen Blutung, üblicherweise vom Typ Mikrozirkulation, die sich durch Blutergüsse mit leichten Verletzungen manifestiert. Bei schwerer Form der von-Willebrand-Krankheit kann es jedoch zu Blutungen vom Hämatom-Typ kommen, ähnlich wie bei Hämophilie (Blutung in die Gelenkhöhle - Hämarthrose).

Im Gegenteil, ein signifikanter Anstieg der Konzentration von Willebrand-Faktor (über 150%) kann zu einem thrombophilen Zustand führen, der sich klinisch häufig in verschiedenen Arten von peripherer Venenthrombose, Myokardinfarkt, Lungenarterien-Thrombose oder Hirngefäßen manifestiert.

Fibrinogenfaktor I

Fibrinogen oder Faktor I ist an vielen Zell-Zell-Wechselwirkungen beteiligt. Seine Hauptfunktionen sind die Beteiligung an der Bildung eines Fibrinthrombus (Thrombusverstärkung) und die Durchführung des Thrombozytenaggregationsprozesses (Anlagerung einiger Thrombozyten an andere) aufgrund spezifischer Thrombozytenglykoprotein-IIb-IIIa-Rezeptoren.

Plasma-Fibronektin

Plasma-Fibronektin ist ein adhäsives Glykoprotein, das mit verschiedenen Blutgerinnungsfaktoren in Wechselwirkung tritt. Eine der Funktionen von Plasma-Fibronektin ist die Reparatur von Gefäß- und Gewebedefekten. Es wurde gezeigt, dass die Anwendung von Fibronektin auf Bereiche mit Gewebedefekten (trophische Geschwüre der Hornhaut des Auges, Erosion und Geschwüre der Haut) zur Stimulierung von Reparaturprozessen und zur schnelleren Heilung beiträgt.

Die normale Konzentration von Plasmafibronektin im Blut beträgt etwa 300 µg / ml. Bei schweren Verletzungen, massivem Blutverlust, Verbrennungen, langen Bauchoperationen, Sepsis und akuter DIC nimmt der Fibronektinspiegel infolge des Verzehrs ab, wodurch die phagozytische Aktivität des Makrophagen-Systems verringert wird. Dies könnte die hohe Inzidenz infektiöser Komplikationen bei Personen mit massivem Blutverlust und die Ratsamkeit erklären, Patienten eine Transfusion von Kryopräzipitat oder frischem gefrorenem Plasma mit Fibronektin in großen Mengen zu verabreichen.

Thrombospondin

Die Hauptfunktionen von Thrombospondin bestehen darin, eine vollständige Blutplättchenaggregation und ihre Bindung an Monozyten sicherzustellen.

Vitronectin

Vitronectin oder glasbindendes Protein ist an mehreren Prozessen beteiligt. Insbesondere bindet es den AT III-Thrombinkomplex und entfernt ihn anschließend aus dem Kreislauf durch das Makrophagen-System. Zusätzlich blockiert Vitronectin die zelluläre lytische Aktivität der letzten Faktorenkaskade des Komplementsystems (Komplex C5-Mit9), wodurch die Umsetzung des cytolytischen Effekts der Aktivierung des Komplementsystems verhindert wird.

Blutgerinnungsfaktoren

Das System der Plasmakoagulationsfaktoren ist ein komplexer multifaktorieller Komplex, dessen Aktivierung zur Bildung eines resistenten Fibringerinnsels führt. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Blutstillung in allen Fällen von Schäden an der Integrität der Gefäßwand.

Fibrinolysesystem

Das System der Fibrinolyse ist das wichtigste System, das die unkontrollierte Blutgerinnung verhindert. Die Aktivierung des Fibrinolysesystems erfolgt entweder intern oder extern.

Interner Aktivierungsmechanismus

Der interne Mechanismus der Fibrinolyse-Aktivierung beginnt mit der Aktivierung des Plasma-XII-Faktors (Hageman-Faktor) unter Beteiligung von hochmolekularem Kininogen und Kallikrein-Kinin-System. Infolgedessen geht Plasminogen in Plasmin über, das Fibrinmoleküle in kleine Fragmente (X, Y, D, E) aufspaltet, die durch Plasmafibronektin opsoniert werden.

Externer Aktivierungsmechanismus

Die Aktivierung des externen Signalwegs des fibrinolytischen Systems kann Streptokinase-, Urokinase- oder Gewebeplasminogenaktivator sein. Der externe Weg zur Aktivierung der Fibrinolyse wird in der klinischen Praxis häufig für lizirovanie akute Thrombosen verschiedener Lokalisationen (mit Lungenembolie, akutem Myokardinfarkt usw.) verwendet.

System der primären und sekundären Antikoagulanzien-Antiproteasen

Im menschlichen Körper existiert ein System von physiologischen primären und sekundären Antikoagulanzien-Antiproteasen, um verschiedene Proteasen, Plasmakoagulationsfaktoren und viele Komponenten des fibrinolytischen Systems zu inaktivieren.

Die primären Antikoagulantien umfassen ein System, das Heparin, AT III und CG II umfasst. Dieses System hemmt hauptsächlich Thrombin, Faktor Xa und eine Reihe anderer Faktoren des Blutgerinnungssystems.

Das System von Protein C hemmt, wie bereits erwähnt, die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa im Plasma, was letztendlich die Blutgerinnung durch einen internen Mechanismus hemmt.

Der Systeminhibitor von Gewebethromboplastin und Heparin hemmt den externen Weg der Aktivierung der Blutgerinnung, nämlich den komplexen TF-VII-Faktor. Heparin spielt in diesem System die Rolle des Aktivators der Produktion und der Freisetzung des Inhibitors des Gewebethromboplastins aus dem Gefäßwandendothel in den Blutkreislauf.

PAI-1 (ein Inhibitor des Gewebeplasminogenaktivators) ist die wichtigste Antiprotease, die die Aktivität des Gewebeplasminogenaktivators inaktiviert.

Die physiologischen sekundären Antikoagulanzien-Antiproteasen umfassen Komponenten, deren Konzentration während der Blutgerinnung zunimmt. Eines der wichtigsten sekundären Antikoagulanzien ist Fibrin (Antithrombin I). Es absorbiert aktiv an seiner Oberfläche und inaktiviert freie Thrombinmoleküle, die im Blutkreislauf zirkulieren. Derivate der Faktoren Va und VIIIa können auch Thrombin inaktivieren. Darüber hinaus inaktiviert Thrombin im Blut die zirkulierenden Moleküle von löslichem Glycocalicin, bei denen es sich um Glycoprotein-Ib-Thrombozytenrezeptorreste handelt. Als Teil von Glycocalicin gibt es eine spezifische Sequenz - eine "Falle" für Thrombin. Durch die Beteiligung von löslichem Glycocalicin an der Inaktivierung von zirkulierenden Thrombinmolekülen kann eine selbstlimitierende Thrombose erreicht werden.

Primäres Reparatives Heilsystem

Im Blutplasma gibt es bestimmte Faktoren, die zu den Prozessen der Heilung und Reparatur von Gefäß- und Gewebedefekten beitragen - das sogenannte physiologische System der primären reparanten Heilung. Dieses System beinhaltet:

  • Plasma-Fibronektin,
  • Fibrinogen und sein Derivat Fibrin,
  • Transglutaminase oder XIII Gerinnungsfaktor,
  • Thrombin
  • Thrombozytenwachstumsfaktor - Thrombopoetin.

Die Rolle und Bedeutung jedes einzelnen dieser Faktoren wurde bereits erwähnt.

Mechanismus der Blutgerinnung

Ordnen Sie interne und externe Gerinnungsmechanismen zu.

Interner Blutgerinnungsweg

Der interne Mechanismus der Blutgerinnung beinhaltet Faktoren, die sich unter normalen Bedingungen im Blut befinden.

Intern beginnt der Prozess der Blutgerinnung mit der Kontakt- oder Protease-Aktivierung von Faktor XII (oder Hageman-Faktor) unter Beteiligung von hochmolekularem Kininogen und Kallikrein-Kinin-System.

Der XII-Faktor wird in den XIIa-Faktor (aktivierter Faktor) umgewandelt, der den XI-Faktor (die Vorstufe des Plasma-Thromboplastins) aktiviert und in den XIa-Faktor umwandelt.

Letzterer aktiviert Faktor IX (antihämophiler Faktor B oder Weihnachtsfaktor) und setzt ihn unter Beteiligung von Faktor VIIIa (antihämophiler Faktor A) in Faktor IXa um. Ca 2+ -Ionen und 3. Thrombozytenfaktor sind an der Aktivierung von Faktor IX beteiligt.

Der Komplex der Faktoren IXa und VIIIa mit Ca 2+ -Ionen und dem 3. Thrombozytenfaktor aktiviert den X-Faktor (Stuart-Faktor) und übersetzt ihn in Faktor Xa. Faktor Va (Proaccelerin) ist auch an der Aktivierung des X-Faktors beteiligt.

Der Komplex der Faktoren Xa, Va, Ca-Ionen (IV-Faktor) und des 3. Thrombozytenfaktors heißt Prothrombinase; es aktiviert Prothrombin (oder Faktor II) und wandelt es in Thrombin um.

Letztere spalten Fibrinogenmoleküle auf und wandeln sie in Fibrin um.

Fibrin aus einer löslichen Form unter dem Einfluss von Faktor XIIIa (Fibrin-Stabilisierungsfaktor) wird zu unlöslichem Fibrin, das direkt die Verstärkung (Verstärkung) eines Thrombozyten-Thrombus durchführt.

Äußerer Gerinnungsweg

Der externe Mechanismus der Blutgerinnung wird ausgeführt, wenn er vom Gewebe des Gewebethromboplastins (oder III, Gewebe, Faktor) in das Kreislaufbett eintritt.

Gewebethromboplastin bindet an Faktor VII (Proconvertin) und übersetzt es in Faktor VIIa.

Letzteres aktiviert den X-Faktor und übersetzt ihn in Faktor Xa.

Weitere Transformationen der Gerinnungskaskade sind die gleichen wie bei der Aktivierung von Plasma-Gerinnungsfaktoren durch einen internen Mechanismus.

Blutgerinnungsmechanismus kurz

Im Allgemeinen kann der Blutgerinnungsmechanismus kurz als eine Reihe aufeinanderfolgender Stadien beschrieben werden:

  1. Infolge der Störung des normalen Blutflusses und der Beschädigung der Integrität der Gefäßwand entsteht ein Endotheldefekt;
  2. Von-Willebrand-Faktor und Plasma-Fibronektin haften an der freiliegenden Endothel-Basalmembran (Kollagen, Laminin).
  3. zirkulierende Blutplättchen haften auch an Kollagen und Laminin der Basalmembran und dann an von Willebrand-Faktor und Fibronektin;
  4. Die Adhäsion von Blutplättchen und ihre Aggregation führen zum Auftreten des 3. Blutplättchenfaktors auf ihrer äußeren Oberflächenmembran;
  5. bei direkter Beteiligung des 3. Lamellenfaktors kommt es zur Aktivierung von Plasma-Gerinnungsfaktoren, die zur Bildung von Fibrin in einem Thrombozyten-Thrombus führen - der Thrombus beginnt sich zu verstärken;
  6. Das System der Fibrinolyse wird sowohl vom inneren (durch den XII-Faktor, das hochmolekulare Kininogen und das Kallikrein-Kinin-System) als auch vom äußeren (unter dem Einfluss von TAP) Mechanismus aktiviert, der die weitere Gerinnselbildung stoppt. Gleichzeitig kommt es nicht nur zur Lyse von Blutgerinnseln, sondern auch zur Bildung einer großen Menge von Fibrinabbauprodukten (FDP), die wiederum die pathologische Thrombusbildung blockieren und fibrinolytisch wirken.
  7. Die Reparatur und Heilung des Gefäßdefekts beginnt unter dem Einfluss der physiologischen Faktoren des reparativen Heilungssystems (Plasma-Fibronektin, Transglutaminase, Thrombopoetin usw.).

Bei akutem massiven Blutverlust, der durch einen Schock kompliziert wird, wird das Gleichgewicht im hämostatischen System, nämlich zwischen den Mechanismen der Thrombusbildung und der Fibrinolyse, schnell gestört, da der Verbrauch die Produktion erheblich übersteigt. Die Entwicklung einer Erschöpfung der Blutgerinnungsmechanismen ist eines der Glieder bei der Entwicklung einer akuten DIC.

Blutstillung

Hämostase - eine Reihe von physiologischen Prozessen, die darauf abzielen, Blutungen zu verhindern und zu stoppen sowie den flüssigen Zustand des Blutes aufrechtzuerhalten.

Blut ist ein sehr wichtiger Bestandteil des Körpers, denn unter Beteiligung dieses flüssigen Mediums finden alle Stoffwechselvorgänge seiner lebenswichtigen Aktivität statt. Die Blutmenge bei Erwachsenen beträgt ca. 5 Liter für Männer und 3,5 Liter für Frauen. Niemand ist immun gegen verschiedene Verletzungen und Schnitte, bei denen die Integrität des Kreislaufsystems und seines Inhalts (Blut) außerhalb des Körpers verletzt wird. Da in einer Person nicht so viel Blut ist, kann bei einer solchen „Punktion“ in relativ kurzer Zeit alles Blut abfließen und die Person stirbt, weil Sein Körper verliert die Haupttransportarterie, die den gesamten Körper versorgt.

Glücklicherweise hat die Natur diese Nuance geliefert und ein Blutgerinnungssystem geschaffen. Dies ist ein erstaunliches und sehr komplexes System, das es dem Blut ermöglicht, sich im Gefäßbett in einem flüssigen Zustand zu befinden. Wenn es jedoch zerbrochen wird, löst es spezielle Mechanismen aus, die den resultierenden "Riss" in den Gefäßen verstopfen und das Herausfließen von Blut verhindern.

Das Koagulationssystem besteht aus drei Komponenten:

  1. Gerinnungssystem - verantwortlich für Blutgerinnungsprozesse (Koagulation);
  2. Antikoagulans-System - ist verantwortlich für die Prozesse, die die Blutgerinnung verhindern (Antikoagulation);
  3. fibrinolytisches System - ist verantwortlich für die Prozesse der Fibrinolyse (Auflösung der gebildeten Blutgerinnsel).

In einem normalen Zustand befinden sich alle diese drei Systeme in einem Gleichgewichtszustand, so dass das Blut frei durch das Gefäßbett zirkulieren kann. Die Verletzung eines solchen Gleichgewichtssystems (Blutstillung) führt zu einer "Verzerrung" in die eine oder andere Richtung - im Körper beginnt eine pathologische Thrombusbildung oder es kommt zu vermehrten Blutungen.

Eine Verletzung der Blutstillung wird bei vielen Erkrankungen der inneren Organe beobachtet: koronare Herzkrankheit, Rheuma, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, maligne Neubildungen, akute und chronische Lungenerkrankungen und so weiter.

Die Blutgerinnung ist ein wichtiges physiologisches Instrument. Die Bildung eines Blutgerinnsels unter Verletzung der Integrität des Gefäßes ist eine schützende Reaktion des Körpers, die auf den Schutz vor Blutverlust abzielt. Die Mechanismen zur Bildung eines hämostatischen Thrombus und eines pathologischen Thrombus (der ein Blutgefäß verschließt, das die inneren Organe versorgt) sind sehr ähnlich. Der gesamte Prozess der Blutgerinnung kann als Kette miteinander verbundener Reaktionen dargestellt werden, von denen jede in der Aktivierung von Substanzen besteht, die für die nächste Stufe notwendig sind.

Der Prozess der Blutgerinnung wird vom Nerven- und Humorsystem gesteuert und hängt direkt vom koordinierten Zusammenspiel von mindestens 12 speziellen Faktoren (Blutproteinen) ab.

Mechanismus der Blutgerinnung

Im modernen Blutgerinnungsschema werden vier Phasen unterschieden:

  1. Prothrombinbildung (Kontakt-Kallikrein-Kiniikaskadnaya-Aktivierung) - 5..7 Minuten;
  2. Thrombose - 2..5 Sekunden;
  3. Fibrinbildung - 2..5 Sekunden;
  4. Die postkoagulative Phase (die Bildung eines hämostatisch vollständigen Gerinnsels) beträgt 55 bis 85 Minuten.

Bereits nach einem Bruchteil einer Sekunde nach einer Schädigung der Gefäßwand wird in der Verletzungszone ein Krampf der Gefäße beobachtet, und es bildet sich eine Kette von Thrombozytenreaktionen, die zur Bildung eines Thrombozytenpfropfens führen. Zuallererst gibt es eine Thrombozytenaktivierung durch Faktoren, die aus den beschädigten Geweben des Gefäßes freigesetzt werden, sowie kleine Mengen Thrombin, ein Enzym, das als Reaktion auf eine Schädigung produziert wird. Dann tritt eine Bindung (Aggregation) von Blutplättchen untereinander und mit im Blutplasma enthaltenem Fibrinogen und eine gleichzeitige Adhäsion (Adhäsion) von Blutplättchen an Kollagenfasern in der Gefäßwand und Oberflächenadhäsionsproteinen von Endothelzellen auf. Dabei gelangen immer mehr Thrombozyten in die Schadenszone. Die erste Phase der Adhäsion und Aggregation ist reversibel, aber später werden diese Prozesse irreversibel.

Thrombozytenaggregate werden zu einem Pfropfen verdichtet, der den Defekt in kleinen und mittleren Gefäßen dicht abdeckt. Faktoren, die alle Blutzellen und einige Gerinnungsfaktoren im Blut aktivieren, werden von den anhaftenden Blutplättchen freigesetzt, was zur Bildung eines Fibringerinnsels auf der Basis des Blutplättchenpfropfens führt. Im Fibrinnetz verweilen Blutzellen und es bildet sich ein Blutgerinnsel. Später wird die Flüssigkeit aus dem Gerinnsel verdrängt und verwandelt sich in einen Thrombus, der weiteren Blutverlust verhindert und das Eindringen von Krankheitserregern verhindert.

Ein solcher hämostatischer Plättchen-Fibrin-Stopfen kann nach Wiederherstellung des Blutflusses in beschädigten Gefäßen mittlerer Größe hohem Blutdruck standhalten. Der Mechanismus der Blutplättchenadhäsion an das Gefäßendothel in Bereichen mit niedrigen und hohen Blutflussraten unterscheidet sich durch eine Reihe sogenannter adhäsiver Rezeptoren - Proteine, die sich auf den Zellen von Blutgefäßen befinden. Das genetisch bedingte Fehlen oder Verringern solcher Rezeptoren (z. B. die häufig vorkommende Willebrand-Krankheit) führt zur Entwicklung einer hämorrhagischen Diathese (Blutung).

Blutgerinnungssystem

Schließlich stoppt die Bildung von Fibringerinnseln, die ihr Lumen schließen, die Blutung aus den beschädigten Gefäßen. Blutplasma enthält Gerinnungsfaktoren in Form inaktiver Formen von Enzymen, die mit römischen Ziffern bezeichnet sind: I, II, VIII, IX, X, XI, XII, XIII (Tabelle 7.2). Eine Schädigung des Gewebes, des Endothels des Gefäßes oder der Blutzellen verursacht eine Kaskadenreaktion der Aktivierung dieser Enzyme, die zur Bildung von Fibrinfäden führt, die das Thrombusnetzwerk bilden.

Tabelle 7.2. Blutgerinnungsfaktoren

Das Einsetzen einer Kaskadenreaktion ist mit dem Kontakt inaktiver Formen von Gerinnungsfaktoren mit geschädigten Geweben in der Umgebung der Gefäße (externer Aktivierungsweg für die Blutgerinnung) sowie mit beschädigtem Gewebe der Gefäßwand oder mit beschädigten Blutzellen selbst (interner Weg für die Aktivierung der Blutgerinnung) verbunden.

Externer Pfad. Die Membranen geschädigter Gewebezellen scheiden den Gewebefaktor im Blutplasma aus - ein Transmembranprotein. Gewebefaktor-aktivierten Blutgerinnungsfaktor VII aktiviert sie Faktor X. Faktor Xa (a-aktiviert) in Gegenwart von Calciumionen unmittelbar verbunden mit Gewebefaktor und Phospholipiden V. Dem resultierenden Komplex nach wenigen Sekunden nach seiner Bildung teil wandelt Prothrombin Thrombin. Thrombin beginnt, als proteolytisches Enzym auf Fibrinogen sowie als Aktivierungsfaktor V zu wirken, wodurch die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin weiter beschleunigt wird.

Wie funktioniert die Blutgerinnung?

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Jeder, der mindestens einmal in seinem Leben einen Kratzer oder eine Wunde erlitten hat, hat die wunderbare Gelegenheit erhalten, die Umwandlung von Blut aus einer Flüssigkeit in eine viskose, nicht fließende Masse zu beobachten, was zur Blutstillung führt. Dieser Prozess wird als Blutgerinnung bezeichnet und wird von einem komplexen System biochemischer Reaktionen gesteuert.

Ein System zur Blutstillung ist für jeden mehrzelligen Organismus mit einer flüssigen inneren Umgebung unbedingt erforderlich. Die Blutgerinnung ist auch für uns von entscheidender Bedeutung: Mutationen in den Genen der wichtigsten Gerinnungsproteine ​​sind in der Regel tödlich. Leider steht unter den vielen Systemen unseres Körpers, deren Störungen ein Gesundheitsrisiko darstellen, die Blutgerinnung an erster Stelle als unmittelbare Haupttodesursache: Menschen leiden an verschiedenen Krankheiten, sterben jedoch fast immer an Störungen der Blutgerinnung. Krebs, Sepsis, Trauma, Atherosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall - für die meisten Krankheiten ist die Unfähigkeit des Gerinnungssystems, ein Gleichgewicht zwischen flüssigen und festen Blutzuständen im Körper aufrechtzuerhalten, eine direkte Todesursache.

Wenn der Grund bekannt ist, warum nicht dagegen ankämpfen? Natürlich ist es möglich und notwendig zu kämpfen: Wissenschaftler entwickeln ständig neue Methoden zur Diagnose und Behandlung von Gerinnungsstörungen. Das Problem ist jedoch, dass das Gerinnungssystem sehr komplex ist. Und die Wissenschaft der Regulation komplexer Systeme lehrt, dass Sie solche Systeme auf besondere Weise verwalten müssen. Ihre Reaktion auf äußere Einflüsse ist nicht linear und unvorhersehbar. Um das gewünschte Ergebnis zu erzielen, müssen Sie wissen, wo Sie die Anstrengungen unternehmen müssen. Die einfachste Analogie ist: Um ein Papierflugzeug in die Luft zu schleudern, reicht es aus, es in die richtige Richtung zu werfen. Gleichzeitig müssen Sie zum Abheben eines Verkehrsflugzeugs die richtigen Tasten im Cockpit zur richtigen Zeit und in der richtigen Reihenfolge drücken. Und wenn Sie versuchen, ein Verkehrsflugzeug mit einem Wurf wie ein Papierflugzeug zu starten, wird es schlecht enden. Also mit dem Gerinnungssystem: Um erfolgreich zu behandeln, müssen Sie die "Kontrollpunkte" kennen.

Bis vor kurzem widerstand die Blutgerinnung erfolgreich den Versuchen der Forscher, seine Arbeit zu verstehen, und erst in den letzten Jahren gab es einen qualitativen Sprung. In diesem Artikel werden wir über dieses wundervolle System sprechen: wie es funktioniert, warum es so schwer zu studieren ist und vor allem über die neuesten Erkenntnisse, wie es funktioniert.

Wie ist die Blutgerinnung

Die Blutstillung basiert auf der gleichen Idee, mit der Hausfrauen Gelee zubereiten und eine Flüssigkeit in ein Gel verwandeln (ein Kolloidsystem, in dem ein Netzwerk von Molekülen gebildet wird, das eine Flüssigkeit in den Zellen halten kann, die tausendmal größer ist als ihr Gewicht aufgrund von Wasserstoffbrückenbindungen mit Wassermolekülen). Die gleiche Idee wird übrigens bei Einweg-Babywindeln verwendet, bei denen das Material bei Benetzung aufquillt. Aus physikalischer Sicht gilt es dort das gleiche Problem zu lösen wie bei der Koagulation - Leckagen mit minimalem Aufwand zu bekämpfen.

Die Blutgerinnung ist das zentrale Glied der Blutstillung (Blutstillung). Das zweite Glied der Blutstillung sind spezielle Zellen - Blutplättchen -, die sich aneinander und an der Verletzungsstelle festsetzen können, um einen Blutstillungsstopfen zu bilden.

Figure 1. Grundlegende Gerinnungsreaktionen. Das Koagulationssystem ist eine Kaskade - eine Folge von Reaktionen, bei denen das Produkt jeder Reaktion als nächster Katalysator fungiert. Der „Haupteingang“ zu dieser Kaskade befindet sich im mittleren Teil auf der Ebene der Faktoren IX und X: Das Gewebefaktorprotein (im Diagramm als TF angegeben) bindet Faktor VIIa und der resultierende Enzymkomplex aktiviert die Faktoren IX und X. Das Ergebnis der Kaskade ist Fibrin in der Lage zu polymerisieren und ein Gerinnsel (Gel) zu bilden. Die überwiegende Mehrheit der Aktivierungsreaktionen sind Proteolysereaktionen, d.h. Teilweise Spaltung des Proteins, wodurch dessen Aktivität erhöht wird. Nahezu jeder Gerinnungsfaktor wird zwangsläufig auf die eine oder andere Weise gehemmt: Für den stabilen Betrieb des Systems ist eine Rückmeldung erforderlich. Adaptiert von [1].
Legende: Reaktionen der Umwandlung von Gerinnungsfaktoren in aktive Formen sind mit einseitigen dünnen schwarzen Pfeilen dargestellt. Gleichzeitig zeigen rote Pfeile, welche Enzyme aktiviert werden. Reaktionen des Aktivitätsverlustes als Folge der Hemmung sind durch dünne grüne Pfeile dargestellt (die Pfeile sind der Einfachheit halber als einfach "Verlassen" dargestellt, dh es ist nicht gezeigt, bei welchen Hemmern die Bindung auftritt). Reversible Komplexbildungsreaktionen sind durch doppelseitige dünne schwarze Pfeile gekennzeichnet. Die Gerinnungsproteine ​​werden entweder mit Namen oder römischen Ziffern oder mit Abkürzungen (TF - Tissue Factor, PC - Protein C, APC - aktiviertes Protein C) bezeichnet. Um eine Überlastung zu vermeiden, zeigt das Diagramm nicht: Bindung von Thrombin an Thrombomodulin, Aktivierung und Sekretion von Blutplättchen, Kontaktaktivierung der Gerinnung.

Eine allgemeine Vorstellung von der Biochemie der Gerinnung kann Abbildung 1 entnommen werden, in der unten die Reaktion der Umwandlung von löslichem Fibrinogenprotein in Fibrin dargestellt ist, das dann zu einem Netzwerk polymerisiert. Diese Reaktion ist der einzige Teil der Kaskade, der eine direkte physikalische Bedeutung hat und ein klares physikalisches Problem löst. Die Rolle der anderen Reaktionen ist ausschließlich regulierend: die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin nur am richtigen Ort zur richtigen Zeit sicherzustellen.

Fibrinogen ähnelt einem 50 nm langen und 5 nm dicken Stab (Abb. 2a). Durch die Aktivierung können die Moleküle zu einem Fibrinfaden zusammenkleben (Abb. 2b) und dann zu einer Faser, die sich verzweigen und ein dreidimensionales Netzwerk bilden kann (Abb. 2c).

Abbildung 2. Fibringel. A. Schematische Darstellung eines Fibrinogenmoleküls. Seine Basis besteht aus drei Paaren von α-, β- und γ-spiegelähnlichen Polypeptidketten. In der Mitte des Moleküls sehen Sie die Bindungsregionen, die verfügbar werden, wenn Thrombin von den Fibrinopeptiden A und B (FPA und FPB in der Abbildung) abgeschnitten wird. B. Fibrinfasermechanismus: Die Moleküle werden nach dem Prinzip von Kopf bis Mitte "überlappt" aneinander gebunden und bilden eine doppelsträngige Faser. B. Elektronenmikroskopische Aufnahme des Gels: Fibrinfasern können zusammenkleben und sich aufspalten und eine komplexe dreidimensionale Struktur bilden. Bilder von [2-4].

Figure 3. Die dreidimensionale Struktur des Thrombinmoleküls. Das Diagramm zeigt das aktive Zentrum und die Teile des Moleküls, die für die Bindung von Thrombin an Substrate und Cofaktoren verantwortlich sind. (Active Site -. Moiety erkennen direkt die Spaltstelle und die Durchführung enzymatischer Katalyse) Lautsprecher des Moleküls (ekzosayty) erlauben „Schalten“ des Thrombin-Molekül, das ein multifunktionelles Protein machen, die in verschiedenen Modi betrieben werden kann. Beispielsweise blockiert die Bindung von Thrombomodulin an Exosit I physikalisch den Zugang zu Thrombin durch prokoagulierende Substrate (Fibrinogen, Faktor V) und stimuliert allosterisch die Aktivität gegen Protein C. Reproduziert aus [5].

Der Fibrinogenaktivator Thrombin (Abb. 3) gehört zur Familie der Serinproteinasen - Enzyme, die in der Lage sind, Peptidbindungen in Proteinen zu spalten. Es ist ein Verwandter der Verdauungsenzyme Trypsin und Chymotrypsin. Proteinasen werden in einer inaktiven Form synthetisiert, die als Zymogen bezeichnet wird. Um sie zu aktivieren, muss die Peptidbindung gespalten werden, die den Teil des Proteins enthält, der das aktive Zentrum schließt. Thrombin wird also als Prothrombin synthetisiert, das aktiviert werden kann. Wie aus Abb. 1 (wo Prothrombin als Faktor II bezeichnet wird), wird dies durch Faktor Xa katalysiert.

Im Allgemeinen werden Gerinnungsproteine ​​als Faktoren bezeichnet und in der Reihenfolge ihrer offiziellen Entdeckung mit römischen Ziffern nummeriert. Index "a" bedeutet die aktive Form und ihre Abwesenheit - ein inaktiver Vorgänger. Für lange entdeckte Proteine ​​wie Fibrin und Thrombin verwenden sie ihre eigenen Namen. Einige Zahlen (III, IV, VI) werden aus historischen Gründen nicht verwendet.

Der Gerinnungsaktivator ist ein Protein, das als Gewebefaktor bezeichnet wird und in den Zellmembranen aller Gewebe mit Ausnahme des Endothels und des Blutes vorhanden ist. Somit bleibt das Blut nur deshalb flüssig, weil es normalerweise durch eine dünne Schutzmembran des Endothels geschützt ist. Bei jeder Verletzung der Integrität des Gefäßes bindet der Gewebefaktor Faktor VIIa aus dem Plasma, und ihr Komplex - externe Tenase genannt (Tenase oder Xase aus dem Wort Ten-Ten, d. H. Die Nummer des aktivierten Faktors) - aktiviert Faktor X.

Thrombin aktiviert auch die Faktoren V, VIII, XI, was zur Beschleunigung seiner eigenen Produktion führt: Faktor XIa aktiviert Faktor IX, und die Faktoren VIIIa und Va verbinden die Faktoren IXa und Xa und erhöhen ihre Aktivität um Größenordnungen (der Komplex der Faktoren IXa und VIIIa wird intern genannt) tenazy). Ein Mangel an diesen Proteinen führt zu schweren Störungen: Beispielsweise verursacht das Fehlen der Faktoren VIII, IX oder XI die schwerste Hämophiliekrankheit (die berühmte „königliche Krankheit“, die von Zarewitsch Alexej Romanow befallen wurde); und der Mangel an Faktoren X, VII, V oder Prothrombin ist mit dem Leben unverträglich.

Ein solches System nennt man positives Feedback: Thrombin aktiviert Proteine, die seine eigene Produktion beschleunigen. Und hier stellt sich die interessante Frage, warum sie gebraucht werden. Warum ist es unmöglich, die Reaktion sofort zu beschleunigen, warum macht die Natur sie anfangs langsam und findet dann einen Weg, sie weiter zu beschleunigen? Warum im System der Gerinnungsduplikation? Beispielsweise kann Faktor X sowohl durch Komplex VIIa-TF (externe Tenase) als auch durch Komplex IXa-VIIIa (interne Tenase) aktiviert werden; es sieht völlig sinnlos aus.

Blutgerinnungshemmer sind auch im Blut vorhanden. Die wichtigsten sind Antithrombin III und ein Inhibitor des Gewebefaktorwegs. Darüber hinaus ist Thrombin in der Lage, Serinproteinase-Protein C zu aktivieren, das die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa abbaut, wodurch sie ihre Aktivität vollständig verlieren.

Protein C ist eine Vorstufe der Serinprotease, die den Faktoren IX, X, VII und Prothrombin sehr ähnlich ist. Es wird wie Faktor XI durch Thrombin aktiviert. Bei Aktivierung nutzt die resultierende Serinprotease ihre enzymatische Aktivität jedoch nicht, um andere Proteine ​​zu aktivieren, sondern um sie zu inaktivieren. Aktiviertes Protein C führt zu mehreren proteolytischen Zersetzungen der Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa, wodurch sie ihre Cofaktoraktivität vollständig verlieren. Somit hemmt Thrombin - ein Produkt der Gerinnungskaskade - seine eigene Produktion: Dies wird als negative Rückkopplung bezeichnet. Und wieder haben wir eine regulatorische Frage: Warum beschleunigt und verlangsamt Thrombin gleichzeitig die eigene Aktivierung?

Evolutionäre Ursprünge der Gerinnung

Die Bildung von schützenden Blutsystemen begann vor über einer Milliarde Jahren vielzellig - und zwar genau im Zusammenhang mit dem Auftreten von Blut. Das Gerinnungssystem selbst ist das Ergebnis der Überwindung eines weiteren historischen Meilensteins - des Auftretens von Wirbeltieren vor etwa fünfhundert Millionen Jahren. Dieses System ist höchstwahrscheinlich auf Immunität zurückzuführen. Das Auftreten eines regelmäßigen Systems von Immunreaktionen, die Bakterien bekämpften, indem sie sie mit Fibringel umhüllten, führte zu einer zufälligen Nebenwirkung: Die Blutung begann schneller zu stoppen. Dies ermöglichte es, den Druck und die Kraft der Strömungen im Kreislaufsystem zu erhöhen, und die Verbesserung des Gefäßsystems, dh die Verbesserung des Transports aller Substanzen, eröffnete der Entwicklung neue Horizonte. Wer weiß, ob das Auftreten von Gerinnung nicht der Vorteil war, der es den Wirbeltieren ermöglichte, ihren gegenwärtigen Platz in der Biosphäre der Erde einzunehmen?

Bei einer Reihe von Arthropoden (wie z. B. einem Hufeisenschwanzkrebs) besteht ebenfalls eine Gerinnung, die jedoch unabhängig auftrat und in immunologischen Rollen blieb. Wie andere wirbellose Tiere kosten Insekten normalerweise eine schwächere Sorte des Systems, um die Blutung zu stoppen, basierend auf der Blutplättchenaggregation (genauer gesagt Amöbozyten - entfernte Verwandte von Blutplättchen). Dieser Mechanismus ist durchaus funktionsfähig, schränkt jedoch die Effizienz des Gefäßsystems grundlegend ein, ebenso wie die tracheale Form der Atmung die maximal mögliche Größe eines Insekts einschränkt.

Leider sind fast alle Kreaturen mit Zwischenformen des Gerinnungssystems ausgestorben. Die einzige Ausnahme bilden kieferlose Fische: Die Genomanalyse des Gerinnungssystems in Neunauge ergab, dass es weitaus weniger Bestandteile enthält (das heißt, die Arbeit ist viel einfacher) [6]. Ausgehend von den Oberkieferfischen bis zu den Säugetieren sind die Gerinnungssysteme sehr ähnlich. Zelluläre Blutstillungssysteme arbeiten ebenfalls nach ähnlichen Prinzipien, obwohl kleine, nichtnukleare Blutplättchen nur für Säugetiere charakteristisch sind. Bei den übrigen Wirbeltieren handelt es sich bei den Thrombozyten um große Zellen mit einem Kern.

Zusammenfassend ist das Gerinnungssystem sehr gut untersucht worden. Seit fünfzehn Jahren hat es keine neuen Proteine ​​oder Reaktionen entdeckt, was für die moderne Biochemie eine Ewigkeit ist. Natürlich kann man die Möglichkeit einer solchen Entdeckung nicht vollständig ausschließen, aber bisher gab es kein einziges Phänomen, das wir mit Hilfe der verfügbaren Informationen nicht erklären konnten. Im Gegenteil, das System sieht viel komplizierter aus als nötig: Wir erinnern uns, dass von all dieser (ziemlich umständlichen!) Kaskade nur eine Reaktion tatsächlich die Gelierung bewirkt und alle anderen für eine unverständliche Regulierung benötigt werden.

Das ist der Grund, warum Koagulologieforscher, die auf verschiedenen Gebieten arbeiten - von der klinischen Hämostasiologie bis zur mathematischen Biophysik - sich aktiv von der Frage „Wie ist das Gerinnen organisiert?“ Zu den Fragen „Warum wird das Gerinnen so durchgeführt?“, „Wie funktioniert es?“ Und Schließlich: "Wie müssen wir an der Gerinnung arbeiten, um den gewünschten Effekt zu erzielen?" Das erste, was getan werden muss, um zu antworten, ist zu lernen, die Gerinnung als Ganzes zu untersuchen und nicht nur einzelne Reaktionen.

Wie kann man die Gerinnung untersuchen?

Zur Untersuchung der Gerinnung werden verschiedene Modelle entwickelt - experimentell und mathematisch. Was genau dürfen sie bekommen?

Einerseits scheint das Objekt selbst die beste Annäherung zum Studieren eines Objekts zu sein. In diesem Fall eine Person oder ein Tier. Auf diese Weise können Sie alle Faktoren berücksichtigen, einschließlich des Blutflusses durch die Gefäße, Wechselwirkungen mit den Wänden der Blutgefäße und vieles mehr. In diesem Fall überschreitet die Komplexität der Aufgabe jedoch vernünftige Grenzen. Koagulationsmodelle ermöglichen es, das Untersuchungsobjekt zu vereinfachen, ohne seine wesentlichen Merkmale zu verlieren.

Lassen Sie uns versuchen, eine Vorstellung davon zu bekommen, welche Anforderungen diese Modelle erfüllen müssen, um den in vivo-Gerinnungsprozess korrekt widerzuspiegeln.

Im Versuchsmodell sollten die gleichen biochemischen Reaktionen vorliegen wie im Körper. Nicht nur die Proteine ​​des Gerinnungssystems sollten vorhanden sein, sondern auch andere Teilnehmer am Gerinnungsprozess - Blutzellen, Endothel und Subendothel. Das System sollte die räumliche Inhomogenität der Koagulation in vivo berücksichtigen: Aktivierung durch das geschädigte Endothel, Proliferation aktiver Faktoren, Vorhandensein eines Blutflusses.

Die Berücksichtigung von Gerinnungsmodellen ist für In-vivo-Gerinnungsstudien eine Selbstverständlichkeit. Die Grundlage fast aller angewandten Ansätze dieser Art besteht darin, das Versuchstier kontrolliert zu schädigen, um eine hämostatische oder thrombotische Reaktion hervorzurufen. Diese Reaktion wird mit verschiedenen Methoden untersucht:

  1. Überwachung der Blutungszeit;
  2. Analyse von einem Tier entnommenem Plasma;
  3. Autopsie des Schlachttiers und histologische Untersuchung;
  4. Echtzeit-Thrombusüberwachung mittels Mikroskopie oder Kernspinresonanz (Abb. 4).

Figure 4. In vivo-Thrombusbildung in einem laserinduzierten Thrombosemodell. Dieses Bild stammt aus einer historischen Arbeit, in der Wissenschaftler zum ersten Mal die Entwicklung eines Blutgerinnsels „live“ beobachten konnten. Zu diesem Zweck wurde den Mäusen ein Konzentrat fluoreszenzmarkierter Antikörper gegen Gerinnungsproteine ​​und Blutplättchen injiziert, und das Tier wurde unter die Linse eines konfokalen Mikroskops gestellt (dreidimensionales Scannen möglich), und es wurde eine Arteriole ausgewählt, die zur optischen Beobachtung unter der Haut zugänglich war, und das Endothel wurde mit einem Laser beschädigt. Antikörper begannen, sich dem wachsenden Thrombus anzuschließen, wodurch es möglich wurde, ihn zu beobachten. Wiedergabe aus [7].

Die klassische Formulierung des In-vitro-Gerinnungsexperiments besteht darin, dass das Blutplasma (oder Vollblut) in gewisser Weise mit einem Aktivator gemischt wird, wonach der Gerinnungsprozess beobachtet wird. Entsprechend der Beobachtungsmethode können experimentelle Techniken in die folgenden Typen unterteilt werden:

  1. Beobachtung des Gerinnungsprozesses selbst;
  2. Beobachtung von Änderungen der Gerinnungsfaktorkonzentrationen im Zeitverlauf.

Der zweite Ansatz liefert unvergleichlich mehr Informationen. Wenn Sie die Konzentration aller Faktoren zu einem beliebigen Zeitpunkt kennen, können Sie theoretisch vollständige Informationen über das System erhalten. In der Praxis ist das gleichzeitige Studium von sogar zwei Proteinen teuer und mit großen technischen Schwierigkeiten verbunden.

Schließlich ist die Koagulation im Körper ungleichmäßig. Die Bildung eines Gerinnsels wird an der beschädigten Wand ausgelöst, breitet sich unter Beteiligung aktivierter Blutplättchen im Plasmavolumen aus und wird unter Verwendung des Gefäßendothels gestoppt. Es ist unmöglich, diese Prozesse mit klassischen Methoden angemessen zu untersuchen. Der zweite wichtige Faktor ist das Vorhandensein eines Blutflusses in den Gefäßen.

Das Bewusstsein für diese Probleme führte seit den 1970er Jahren zur Entstehung einer Vielzahl von experimentellen In-vitro-Experimentiersystemen. Es dauerte etwas länger, um die räumlichen Aspekte des Problems zu verstehen. Erst in den 1990er Jahren traten Methoden auf, die die räumliche Heterogenität und Diffusion von Gerinnungsfaktoren berücksichtigten, und erst im letzten Jahrzehnt wurden sie in wissenschaftlichen Labors aktiv eingesetzt (Abb. 5).

Abbildung 5. Räumliches Wachstum eines Fibringerinnsels in Bezug auf Gesundheit und Krankheit. Die Koagulation in einer dünnen Schicht von Blutplasma wurde durch an der Wand immobilisierten Gewebefaktor aktiviert. Auf den Fotos befindet sich der Aktivator auf der linken Seite. Das graue expandierende Band ist ein wachsendes Fibringerinnsel.

Neben experimentellen Ansätzen werden in Studien zur Blutstillung und Thrombose auch mathematische Modelle verwendet (diese Forschungsmethode wird häufig in silico genannt [8]). Die mathematische Modellierung in der Biologie ermöglicht es, tiefe und komplexe Beziehungen zwischen biologischer Theorie und Erfahrung herzustellen. Das Experiment hat gewisse Grenzen und ist mit einer Reihe von Schwierigkeiten verbunden. Darüber hinaus sind einige theoretisch mögliche Experimente aufgrund der Einschränkungen experimenteller Techniken nicht praktikabel oder unerschwinglich teuer. Die Simulation vereinfacht die Durchführung von Experimenten, da die notwendigen Bedingungen für Experimente in vitro und in vivo, unter denen der interessierende Effekt beobachtet wird, im Voraus ausgewählt werden können.

Figure 6. Der Beitrag von externer und interner Tenase zur Bildung eines Fibringerinnsels im Weltraum. Anhand eines mathematischen Modells haben wir untersucht, wie weit der Einfluss des Gerinnungsaktivators (Gewebefaktors) im Weltraum reichen kann. Dazu haben wir die Verteilung des Faktors Xa berechnet (der die Verteilung von Thrombin bestimmt, die die Verteilung von Fibrin bestimmt). Die Animation zeigt die Verteilung des Faktors Xa, der durch externe Tenase (Komplex VIIa - TF) oder interne Tenase (Komplex IXa - VIIIa) erzeugt wird, sowie die Gesamtmenge an Faktor Xa (schattierte Fläche). (Der Einsatz zeigt dasselbe auf einer größeren Konzentrationsskala.) Es ist zu sehen, dass der am Aktivator erzeugte Faktor Xa aufgrund der hohen Inhibitionsrate im Plasma nicht weit vom Aktivator eindringen kann. Im Gegenteil, der IXa-VIIIa-Komplex arbeitet weit vom Aktivator entfernt (da Faktor IXa langsamer inhibiert wird und daher einen größeren effektiven Diffusionsabstand vom Aktivator hat) und gewährleistet die Ausbreitung von Faktor Xa im Raum. Animation aus [9].

Regulierung des Gerinnungssystems

Lassen Sie uns den nächsten logischen Schritt machen und versuchen, die Frage zu beantworten - wie funktioniert das oben beschriebene System?

Kaskaden-Koagulationssystem. Beginnen wir mit der Kaskade von Enzymen, die sich gegenseitig aktivieren. Ein Enzym, das mit einer konstanten Geschwindigkeit arbeitet, ergibt eine lineare Abhängigkeit der Konzentration des Produkts von der Zeit. Für eine Kaskade von N-Enzymen hat diese Abhängigkeit die Form t N, wobei t die Zeit ist. Für den effektiven Betrieb des Systems ist es wichtig, dass die Antwort so "explosiv" ist, da dies den Zeitraum minimiert, in dem das Fibringerinnsel noch zerbrechlich ist.

Der Beginn der Gerinnung und die Rolle positiver Rückmeldungen. Wie im ersten Teil des Artikels erwähnt, sind viele Gerinnungsreaktionen langsam. Somit sind die Faktoren IXa und Xa selbst sehr schlechte Enzyme und benötigen Cofaktoren für eine effektive Funktion (Faktoren VIIIa bzw. Va). Diese Cofaktoren werden durch Thrombin aktiviert: Ein solches Gerät wird als positive Rückkopplungsschleife bezeichnet, wenn das Enzym seine eigene Produktion aktiviert.

Wie wir experimentell und theoretisch gezeigt haben, bildet die positive Rückkopplung der Aktivierung von Faktor V durch Thrombin die Aktivierungsschwelle - die Eigenschaft des Systems, nicht auf eine niedrige Aktivierung zu reagieren, sondern schnell zu reagieren, wenn eine große auftritt. Eine solche Fähigkeit zu wechseln scheint für die Koagulation sehr wertvoll zu sein: Dies hilft, ein „falsches Positiv“ des Systems zu verhindern.

Die Rolle des inneren Pfades in der räumlichen Dynamik der Koagulation. Eines der faszinierenden Rätsel, die Biochemiker viele Jahre nach der Entdeckung der wichtigsten Gerinnungsproteine ​​plagten, war die Rolle von Faktor XII bei der Blutstillung. Sein Mangel wurde in den einfachsten Gerinnungstests festgestellt, was die für die Bildung eines Gerinnsels erforderliche Zeit verlängerte, jedoch im Gegensatz zum Mangel an Faktor XI nicht mit Gerinnungsstörungen einherging.

Eine der plausibelsten Möglichkeiten, die Rolle des inneren Pfades zu entschlüsseln, haben wir mit Hilfe räumlich inhomogener experimenteller Systeme vorgeschlagen. Es zeigte sich, dass positive Rückmeldungen gerade für die Gerinnungsausbreitung von großer Bedeutung sind. Eine wirksame Aktivierung von Faktor X durch externe Tenase auf dem Aktivator hilft nicht, ein Gerinnsel zu bilden, das weit vom Aktivator entfernt ist, da Faktor Xa im Plasma schnell gehemmt wird und nicht weit vom Aktivator entfernt sein kann. Aber Faktor IXa, der um eine Größenordnung langsamer gehemmt wird, kann es durchaus (und Faktor VIIIa, der durch Thrombin aktiviert wird, hilft ihm). Und dort, wo es schwierig ist, ihn zu erreichen, beginnt Faktor XI zu wirken, ebenfalls durch Thrombin aktiviert. Das Vorhandensein positiver Rückkopplungsschleifen hilft somit, eine dreidimensionale Gerinnselstruktur zu erzeugen.

Der Weg von Protein C als möglicher Mechanismus zur Lokalisierung von Thrombosen. Die Aktivierung von Protein C durch Thrombin selbst ist langsam, sie wird jedoch stark beschleunigt, wenn Thrombin an ein Transmembranprotein, Thrombomodulin, gebunden ist, das von Endothelzellen synthetisiert wird. Aktiviertes Protein C kann die Faktoren Va und VIIIa zerstören und die Arbeit des Gerinnungssystems um Größenordnungen verlangsamen. Der Schlüssel zum Verständnis der Rolle dieser Reaktion wurde zu räumlich inhomogenen experimentellen Ansätzen. Unsere Experimente legten nahe, dass es das räumliche Wachstum eines Blutgerinnsels stoppt und dessen Größe begrenzt.

Zusammenfassend

In den letzten Jahren ist die Komplexität des Gerinnungssystems allmählich weniger rätselhaft geworden. Die Entdeckung aller wesentlichen Komponenten des Systems, die Entwicklung mathematischer Modelle und der Einsatz neuer experimenteller Ansätze ermöglichten es uns, den Schleier der Geheimhaltung zu lüften. Die Struktur der Gerinnungskaskade ist entschlüsselt, und nun wurde, wie wir oben gesehen haben, praktisch für jeden wesentlichen Teil des Systems die Rolle, die es bei der Regulierung des gesamten Prozesses spielt, identifiziert oder vorgeschlagen.

In Abb. 7 zeigt den modernsten Versuch, die Struktur des Gerinnungssystems zu überarbeiten. Dies ist das gleiche Schema wie in Abb. 1, in der mehrfarbige Schattierungen Teile des Systems hervorheben, die für verschiedene Aufgaben verantwortlich sind, wie oben erläutert. Nicht alles in diesem Schema ist sicher installiert. Zum Beispiel bleibt unsere theoretische Vorhersage, dass die Aktivierung von Faktor VII durch Faktor Xa es der Koagulation ermöglicht, auf die Flussrate in einer Schwellenwert-Weise zu reagieren, im Experiment noch ungetestet.

Abbildung 7. Der modulare Aufbau des Gerinnungssystems: Die Rolle der einzelnen Gerinnungsreaktionen für die Funktionsweise des Systems. Wiedergabe aus [1].

Möglicherweise ist dieses Bild noch nicht vollständig. Die Fortschritte in diesem Bereich in den letzten Jahren geben jedoch Anlass zur Hoffnung, dass die verbleibenden ungelösten Bereiche des Gerinnungsschemas in absehbarer Zeit eine bedeutende physiologische Funktion erhalten. Und dann können wir über die Geburt eines neuen Konzepts der Blutgerinnung sprechen, das das alte Kaskadenmodell ersetzt, das seit vielen Jahrzehnten der Medizin treu dient.

Der Artikel wurde unter Beteiligung von A.N. Balandinoy und F.I. Ataullakhanova wurde ursprünglich in Nature veröffentlicht [10].

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